血卟啉病神经系统表现研究进展

血卟啉病由Stokvis于1889年首次报道，是一种少见的可累及神经系统或（和）皮肤的代谢性疾病。由于本病患病率较低，目前对该病的认识及研究较有限，而其累及神经系统的表现又多种多样，易与其他累及神经系统的疾病相混淆，造成临床工作中的误诊、漏诊以致延误治疗。

1血卟啉病的流行概况

根据代谢部位血卟啉病大致分类情况如下：血卟啉病分为肝细胞性血卟啉病及红细胞生成性血卟啉病，肝细胞性血卟啉病又分为急性肝性血卟啉病及慢性肝性血卟啉病。急性肝性血卟啉病又分为急性间歇性血卟啉病（AIP）、混合型血卟啉病（VP）、遗传性粪卟啉病（HCP）、ALAD缺乏性血卟啉病（ALADP）；慢性肝性血卟啉病又分为迟发性皮肤型血卟啉病（PCT）、肝性红细胞生成性血卟啉病（HEP）。红细胞生成性血卟啉病又分为红细胞生成性原卟啉病（EPP）及先天性红细胞生成性卟啉病（CEP）。血卟啉病（尤其在神经系统方面）的临床表现多种多样，其中较典型累及神经系统的类型包括AIP、HCP及VP，而PCT及红细胞生成性血卟啉病多出现皮肤损害而较少累及神经系统。

2血卟啉病的神经系统临床表现

目前认为，血卟啉病急性发作时的临床表现与周围神经、自主神经及中枢神经系统功能损害程度密切相关。

2.1 周围神经系统 周围神经病变于血卟啉病急性发作患者中较为常见，占10%～40%。其神经症状多滞后于腹痛症状出现。

根据文献荟萃分析发现，周围神经病变较典型表现为急性运动神经轴索损害，80%的患者主要累及近端肌肉，其中累及上肢者可达50%，多表现为肌无力（可由单肢肌无力进展直至四肢迟缓性瘫痪），部分患者可伴肌肉剧痛（小腿尤为多见）。此外，约50%未经治疗患者可累及呼吸肌，严重时可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感觉系统受累发生率约60%，约半数累及腰背部，其余则呈现“手套－袜套样”感觉障碍分布，表现形式可为神经痛、痛觉减退或麻木，而痛觉消失者较少见。此外，出现神经系统症状的血卟啉病患者中，约75%可出现脑神经受累，且脑神经病变通常发生在肢体及躯干受累之后，常波及面神经及迷走神经，三叉、舌下、副神经及动眼神经也可累及。此外，视神经萎缩、眼肌麻痹、面神经瘫痪、吞咽困难和声带麻痹等亦有报道。

与此同时，周围神经系统中较为特殊的自主神经受累亦为多见。血卟啉病急性发作时，超过90%的患者会出现腹痛，伴或不伴便秘、腹泻、恶心、呕吐、低热等症状；其他自主神经症状，如心动过速（多在腹痛及其他周围神经病变出现几周后发生）、高血压、体位性低血压、发作性多汗及括约肌功能紊乱也可出现。自主神经功能紊乱多可缓解。曾有研究者对血卟啉病患者尸检发现迷走神经轴突变性、脱髓鞘、交感神经节细胞数量较少及染色质溶解等神经系统病理改变，考虑与上述症状相关。

2.2 中枢神经系统 中枢神经系统受累的临床症状表现多样，如精神症状、意识障碍、癫痫、皮质盲、低钠血症、构音障碍、姿势性震颤等。部分患者在急性发作前可有精神紧张、烦躁不安、易激惹、梦魇，甚至出现幻觉、认知障碍等症状，且对于同一患者，每次发作时可出现不同的精神症状。对将近4000例具有精神症状的急性血卟啉病患者统计分析后发现，在出现精神症状患者中AIP患者约占0.21%，该比例远高于普通人群。出现癫痫症状者多表现为复杂部分性发作，也可出现失神、肌阵挛及强直-阵挛等发作形式。关于低钠血症发生的原因，有学者认为是血卟啉病累及下丘脑引起抗利尿激素分泌不当所致。此外，在儿童时期患病者，发育及言语功能迟滞亦有发生，Pinder等曾报道1例混合型血卟啉病纯合子型发生上述症状，动态随访发现，患儿主要表现为发育迟缓，除此之外尚无阵发性癫痫及周围神经病变等其他神经系统损害的表现。

3血卟啉病的神经系统影像学表现及机制

3.1 皮质及皮质下白质病变 血卟啉病所累及病变部位常分布于各脑叶皮质或皮质下白质，以白质受累为主。在MRI中病变表现为长T1、长T2信号，部分病灶可融合。DWI像上多呈低信号，ADC图呈高信号，FLAIR像呈较高信号。根据MRI成像原理，急性间歇性血卟啉病脑部病变在DWI上呈低信号的病理基础，可能是由于从血管腔内渗入脑间质的液体造成的血管源性水肿引起，细胞外间隙中水分子扩散活动增强，导致ADC值升高。有报道认为，皮质和皮质下受累的病变，多为对称性病变，部分病变存在可逆性，与可逆性大脑后部白质脑病综合征（表现为潜在的可逆性顶枕叶白质及灰质异常）的病变分布和特点相似，因此，推测二者可能存在相同的病理生理学机制。另有研究认为，可能由于血卟啉病患者机体中血红素缺乏导致NO产生减少，而NO作为一种重要的血管舒张因子，其产生减少可导致血压升高和脑血管收缩。

3.2  脑缺血性病变 急性发作患者中，可逆与不可逆性缺血改变均有出现。前者如血管严重痉挛导致动脉可逆性狭窄，2周后复查未见器质性病变；后者可在MRI成像显示软化灶。Mullin等曾报道血卟啉病患者出现类似前循环卒中的表现，即头颅MRI平扫示非对称性异常信号以及弥散受限，在左侧额顶叶后部包括皮质以及邻近的皮质下白质可见T2像高信号，同时可延伸至胼胝体，在额叶皮质白质及右侧额叶后部皮质下白质同时存在弥散受限，MRA示包括大脑前动脉及大脑中动脉在内的前循环血管严重狭窄，后循环未受累及。

3.3 深部灰质核团病变 双侧深部灰质核团对称性病变，累及尾状核头及豆状核、丘脑，病变呈长T1、长T2信号， FLAIR像为高信号， DWI信号稍高，ADC像呈高或低信号。推测可能与卟啉及其代谢前体产物的毒性作用，频繁痫性发作导致的缺氧性脑病等因素有关。此外，血卟啉病患者有时可出现低钠血症，此种情况下如血钠速度纠正过快亦可能导致髓鞘溶解的发生。

4血卟啉病的电生理学检查

除上述表现外，尚发现在电生理学检查存在一些非特异性表现，如EEG示慢波增多，可见于急性血卟啉病发作引起的意识障碍患者，曾有额颞叶慢波增多、双颞侧出现生物电紊乱的报道，亦可表现为癫痫或类似电解质紊乱的变化；周围神经累及者在EMG多表现为神经源性损害，即周围神经传导速度减慢。

5累及神经系统的可能机制

胆色素原（PBG）、δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）积聚说：尽管PBG和ALA积聚被认为具有神经毒性，对于其引起神经精神障碍的确切机制尚不清楚。可作出解释的假设包括氧化应激、髓鞘脱失等。Simon等在试管试验中发现，ALA在合适条件下可发生自氧化，进而导致氧自由基的产生，后者进一步诱导脂质过氧化反应的发生，相关氧化应激对于小鼠或人均可造成肝脏线粒体损伤（氧化应激在脱髓鞘病变中亦起重要作用），此种损伤对于高能量需求的神经胶质细胞来说更加明显。通过细胞兴奋技术发现，与细胞缺氧所致代谢途径受损一样，血卟啉病急性周围神经病变患者中记录到细胞异常去极化的发生，因此，推测对于不伴神经系统表现的血卟啉病急性发作患者中，神经兴奋反映了早期细胞的缺氧改变。此外，并发的高能量代谢的轴突内ALA减少亦可诱导轴突死亡，ALA补充治疗使得代表性症状减少的记载更进一步证实了上述假说的可能性。基于以上研究推测，细胞内代谢途径受损可能在急性发作中起重要作用，此机制可能同样适用于中枢神经系统病变发生的发展过程。

此外，神经系统病变的发生发展也可能是由于ALA与GABA结构相似而导致抑制性GABA能神经元囊泡释放GABA受抑制或血红素依赖性酶的减少致5-羟色胺增多和一氧化氮活性下降。

血红素缺乏假说：Hooda等认为，血红素参与了神经元的特定基因的调控，特别对于NGF(神经生长因子)的信号传导通路，血红素缺乏可诱导NGF相关通路中神经细胞的凋亡，即诱导促凋亡性JNK分子信号传导通路的形成并灭活促凋亡性Ras-ERK1/2分子信号传导通路。

（来源：中国实用神经疾病杂志2016年第19卷第3期:95-97）