氮异丙嗪的制备

背景及概述^[1]

氮异丙嗪是一种吩噻嗪类抗组胺药物，属H1型受体拮抗剂，氮异丙嗪较传统的吩噻嗪类药物具有更强的抗组胺性，主要用于治疗荨麻疹、哮喘、感冒、过敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎，亦可作为外用药治疗过敏性皮炎、皮肤瘙痒等皮肤病，对皮肤灼伤和烫伤有疗效。氮异丙嗪因具有光生物化学性质，可抵挡中波紫外线而作为遮光剂应用到防晒油中。氮异丙嗪因作用广泛，治疗效果好，受到市场欢迎。

制备^[1-2]

方法1：氮异丙嗪制备如下：

1）冰水浴，100mL四口烧瓶中加入10g2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐和10g水，加入10mL甲苯，缓慢滴加质量浓度为10%NaOH溶液调节水层pH值至10，搅拌10min，甲苯层经无水硫酸钠干燥，得42.2%（质量分数）2-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液14.8g，备用。

2）冰水浴，100mL四口烧瓶中加入4g（0.02mol）1-杂氮吩噻嗪，23mL甲苯和0.86g(0.022mol）NaNH2，搅拌1.5h，呈褐色悬浮液；加入6.3g42.2%（质量分数）2-二甲胺基氯丙烷（0.022mol）的甲苯溶液，升温至回流，TLC跟踪至原料反应完全。加20mL水，分去下层碱水，有机层减压脱除甲苯及过量2-二甲胺基氯丙烷，得黄褐色粘稠液体，加入50mL无水乙腈，通入干燥HCl气体，氮异丙嗪盐酸盐析出，TLC跟踪至氮异丙嗪反应完全时停止通HCl气体。过滤，固体加入25mL无水乙腈重结晶，过滤、干燥得氮异丙嗪盐酸盐，加入质量分数为10%NaOH水溶液还原得氮异丙嗪2.6g，收率45.5%。

方法2：氮异丙嗪原药的工业化生产方法，按照下述步骤进行：氮气保护下，100kg无水乙腈由乙腈储罐经计量泵打入300L反应釜，经加料口加入1-杂氮吩噻嗪20kg，氢化钠2.4kg。物料于30oC反应1h后，打开蒸汽阀门，在反应釜夹套内通入蒸汽，回流反应2h；再经加料口加入26.5kg1-对甲苯磺酰基-2-N,N-二甲基丙胺，回流反应3h。待物料冷却至30oC，经过滤系统，滤除不溶物，乙腈母液再由储槽重新打回反应釜中。

氯化氢经汽化器、缓冲罐、流量计鼓入上述乙腈母液中，体系析出白色结晶，HPLC跟踪至母液中氮异丙嗪消失，停止反应。上述物料经离心分离，冷冻乙醇泡洗，再次离心、干燥得氮异丙嗪盐酸盐24.1kg。离心母液蒸馏回收乙腈，釜内残液处理后排放。70kg水经计量泵打入300L反应釜，从加料口投入上述氮异丙嗪盐酸盐，机械搅拌至完全溶解，30wt%NaOH溶液由高位槽经流量计注入反应釜中，调节体系pH值至8，继续搅拌0.5h后停止反应。物料经离心、真空干燥得氮异丙嗪20.2kg，纯度99.2%（HPLC），收率71%。

主要参考资料

[1] CN201210060812.6一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法

[2] CN201210451903.2氮异丙嗪原药的工业化生产方法