双环醇的用途

概述^[1]

病毒性肝炎传染性强，发病率高，流行范围广，是我国法定的乙类传染病，也是全球最主要的传染病之一。双环醇是我国个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药，由中国医学科学院药物研究所著名药理学家刘耕陶院士和著名药物化学家张纯贞教授合作的科研小组历经艰辛研制成功，在世界发达国家和地区获得药品发明专利保护，在全国全面上市。历经数年的广泛临床应用和众多研究的验证之后，双环醇的安全性和有效性获得了广泛的认可。

药理作用^[2]

双环醇对刀豆蛋白A(ConA)引起的小鼠肝细胞核DNA损伤有保护作用；对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、对乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝损伤的转氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的转氨酶升高有降低作用，肝脏组织病理形态学损伤有不同程度的减轻作用；体外实验结果显示，本品对人肝癌细胞整合人乙肝病毒株分泌的HbeAg、HBV-DNA、HbsAg有抑制作用。

口服T_max为1.8h，T_1/2为6.26h。常用剂量多次重复给药，体内药量无过量蓄积现象。餐后口服双环醇可使C_max升高，对其他动力学参数无影响。该药在人体内主要代谢产物为4-羟基和4-羟基双环醇。

用途^[3]

双环醇可用于治疗慢性肝炎所致的转氨酶升高。用于治疗伴有ALT异常的轻、中度慢性乙肝，双环醇片临床应用专家委员会建议，治疗常规剂量为25~50mg/次，3次/d，疗程一般为3~6个月，必要时可适当延长疗程。建议患者减量停药，每次减量间期为1个月，注意复查，保持ALT持续稳定。首用剂量为25mg/次，3次/d的患者，可减量至25mg/次，2次/d，1个月后如ALT持续稳定即可停药；首用剂量为50mg/次，3次/d的患者，可首次减量至25mg/次，3次/d，1个月后若ALT持续稳定即可减量停药。

双环醇对肝功能生化学指标和肝组织学的改善存在量效关系，需要更高强度抗炎保肝疗效的患者，可选择双环醇片150mg/剂量进行治疗。双环醇在人体内的药代动力学符合一房室模型及一级动力学消除规律，25mg组和50mg组的峰浓度（Cmax）、浓度-时间曲线下面积（AUC）均与剂量呈正比。治疗24周后，双环醇片150mg/d组与75mg/d组血清ALT均显著下降，且高剂量组更显著，安全性好；治疗36周，150mg/d组较75mg/d组肝组织病变活动性积分下降更明显。

制备^[4]

利用联苯双酯制备双环醇的方法，是以联苯双酯为初始原料，先经碱性水解、酸化制得联苯双酸，再经脱水得到联苯酸酐，然后经醇解酯化得到联苯酯酸，最后经选择性还原羧基为醇羟基，得到双环醇。具体工艺如下：

（1）联苯双酸（III）的制备：称取10.0g联苯双酯（II）和2.5g氢氧化钠溶于100mL水与甲醇的混合溶剂中（水80mL，甲醇20mL），加热至100℃，待反应完全（2h左右），冷却，用浓盐酸酸化至pH=1，过滤，水洗至中性，干燥，得到9.3g联苯双酸（III），收率：99%。产品为白色固体。核磁数据如下：

1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δppm3.88(s，6H)，5.94(s，4H)，5.97(s，4H)，7.24(s，2H)，10.24(s，br，2H)。

（2）联苯酸酐（IV）的制备：称取5.0g联苯双酸（III），溶于25mL乙酸酐中，加热至100℃。反应至反应完全，蒸出溶剂，用甲苯重结晶，得到4.3g联苯酸酐（IV），收率：88%。产品为白色固体；产品的核磁数据如下：

1HNMR(CDCl3，400MHz)：δppm3.97(s，6H)，6.05(s，2H)，6.16(s，2H)，7.02(s，2H)。

（3）联苯酯酸（V）的制备：称取4.0g联苯酸酐，加入20mL无水甲醇中，加热至60℃，反应至完全，蒸除溶剂，得到联4.2g联苯酯酸（V），收率97%。

（4）双环醇（I）的合成：在氮气保护下，将2.0g联苯酯酸溶于20mL无水四氢呋喃中，冷却至0oC，缓慢加入3.7mL硼烷二甲硫醚(2.0M），搅拌反应完全，用甲醇淬灭反应，蒸除溶剂，加入50mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1.8g双环醇，收率95%。双环醇的总收率为80.3%。产品为白色固体，熔点为：138～140℃；

主要参考资料

[1] 双环醇的研究进展

[2] 最新药物手册

[3] 双环醇用于慢性乙型肝炎联合治疗研究进展

[4] CN201310669138.6一种利用联苯双酯制备双环醇的方法