青蒿素及其衍生物的毒理学研究

青蒿素（Artemisinin）是我国科学家于1972年从菊科植物黄花蒿（Artemisia annuaL.，即中药青蒿）中提取的抗疟疾活性成分。其衍生物主要有双氢青蒿素（dihydroartemisinin）、青蒿琥酯（artesunate）、蒿甲醚（artemether）和蒿乙醚（arteether）。

青蒿素及其衍生物中都含有过氧桥结构，其抗疟作用可能与铁介导的药物过氧桥裂解产生自由基有关。当血红蛋白被疟原虫吞噬后，在虫体血红蛋白酶催化下被降解，释放出血红素和少量游离的二价铁离子。二价铁离子将催化青蒿素等药物的过氧桥断裂，产生大量的自由基和活性氧。自由基与疟原蛋白结合，作用于疟原虫的膜系结构，使其泡膜、核膜以及质膜均遭到破坏，线粒体肿胀，内外膜脱落，从而对疟原虫的细胞结构及其功能造成破坏。活性氧则破坏细胞结构。研究人员还发现青蒿素的抗疟作用还可能与抑制疟原虫的PfATP6酶（plasmodium falciparum Ca2+-ATPase 6）有关。该酶属于肌浆-内质网膜钙离子ATP酶型钙-三磷酸腺苷酶序列的转运蛋白，其功能与人体内质网ATPase十分相似，通过将Ca2+排出细胞外来调节细胞内钙水平。除去抗疟作用，青蒿素还有抗炎作用、抗脓毒症作用、抗肿瘤作用、放疗增敏作用、抗菌增敏作用、抗组织纤维化、治疗其他寄生虫病等等。

2015年10月，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。

然而，不可否认的是，在享受着青蒿素带来便利的同时，青蒿素也对机体产生毒性作用。

神经毒性

啮齿类、犬和猴等动物体内实验发现，青蒿素的神经毒性主要是听力损伤、共济失调和震颤。神经毒性具有年龄相关性青蒿素主要损伤脑干、前庭系统和听觉系统的某些核团，组织学检查发现神经元染色质溶解、坏死、细胞体肿胀、核固缩、胞浆空泡化和轴突变性等。其机制可能与氧化应激和线粒体的损伤有关。

这提示我们，作为疟疾易感的儿童，其由于神经系统发育不完善，在应用青蒿素治疗时应注意其毒性作用。

胚胎毒性

青蒿素胚胎毒性与血管生成缺陷和胎儿发育特定阶段的血管发生有关。青蒿素能提高活性氧水平和抑制小鼠胚体的血管生成，破坏层连蛋白的结构和基质金属蛋白酶-1，-2，-9的表达，下调缺氧诱导因子1α，血管内皮生长因子，白细胞介素8（IL-8）表达，因而可能影响胎儿发育甚至造成畸形。另有研究发现，实验动物的胚胎发育过程中，原始红细胞和网织红细胞减少会造成贫血，而在器官形成期的胚胎发生死亡和胎儿吸收，而存活的胚胎发育迟缓，心血管功能异常，骨骼缺陷，四肢和骨骼发育迟缓。

一个有趣的现象是，临床上关于胚胎损害的报道很少，主要是胚胎大多死亡，能统计到的胚胎损害过少。

遗传毒性

青蒿琥酯具有潜在的遗传毒性，对多种细胞皆有毒性，可通过直接或间接的方式损伤DNA或导致细胞坏死。此外，青蒿琥酯能导致人淋巴细胞的凋亡和坏死，微核实验阳性，具有细胞毒性和遗传毒性。动物体内实验研究发现，单次口服青蒿琥酯5mg/kg能引起体细胞轻微的遗传毒性。不同组织敏感性的差异和一些半衰期较长的青蒿素衍生物的细胞毒性和遗传毒性有待于进一步的研究。

微核实验阳性

血液和免疫毒理

体外实验发现青蒿素及其衍生物能降低中性粒细胞活性和增加ROS（reactive oxygen species）的生成。二氢青蒿素对红细胞毒性具有选择性和阶段性，主要对原始和中幼红细胞具有剂量依赖性的毒性作用，可能通过改变细胞周期来抑制红细胞的分化。青蒿素类药物毒性作用的敏感指标是红细胞计数或网织红细胞计数。

青蒿素类药物对T细胞具有免疫抑制作用，可以用来治疗自身免疫病和慢性炎症。

心脏毒性

多个青蒿素类衍生物都能导致心电图QT间期的延长或心律改变，从而增加了室性心律失常的风险。值得注意的是，在临床工作中虽并未见到心脏功能损害的体征，但这主要与临床上青蒿素的低剂量和较短的半衰期有关。在将来用于肿瘤治疗或其他适应症时心脏毒性仍然是一个需要引起重视的不良后果。

青蒿素及其衍生物的心脏毒性和神经毒性同时出现时，神经元损伤就可能会影响心脏心电传导性，因而无法确定心脏毒性是由药物直接引起还是由神经毒性引起。有证据提示心脏毒性很可能与中枢神经系统毒性有关，当静脉滴注青蒿琥酯和蒿甲醚时，虽然青蒿琥酯血药浓度高于蒿甲醚2倍以上，但未见心脏毒性如QT间期延长等表现。血药浓度和心脏毒性的不相关性提示药物可能通过间接途径发挥心脏毒性作用。