磷酸二酯酶的作用机理和临床应用

磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。 cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，选择性PDE 4和PDE 5抑制剂的临床研究受到格外的重视。

一、作用机理

磷酸二酯酶具有水解细胞内第二信使（cAMP或cGMP）的功能，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。

cAMP和cGMP作为第二信使，广泛作用于细胞内靶器官，如各种PDEs。当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后，cAMP和cGMP产生，PDEs家族使之水解失活为5-单磷酸核苷（AMP)。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。

值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，且能调节一些PDEs活性，如PDE2可被cGMP刺激，而PDE3可被cGMP抑制，PDE4对cGMP不敏感。

二、临床作用

PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。PDEs作为新的治疗靶点，成为一个新的研究热点。磷酸二酯酶超家族的多样性和复杂性为多种疾病的治疗提供了新的线索。对PDEs结构及PDEs抑制剂的研究有利于探索同功酶的选择性，有利于新型高选择性抑制剂的研制。

PDEs同工酶分布在不同组织中，具有不同的生理功能。不只每个PDE家族有特异性底物和调节特点，而且每个家族各成员间也有组织、细胞、亚细胞特异性表达的不同，参与不同的信号传导通路。选择性PDEs抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs成为药物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE同工酶家族。随着分子生物学、生物化学、药理学的研究发展，PDE同工酶被细分为若干亚家族及次亚家族，药物可高特异性作用于某靶点，而大大减少毒副作用。