左旋泮托拉唑的应用

背景及概述^[1-2]

左旋泮托拉唑化学名：（S）-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，在临床上，泮托拉唑常用其盐形式，包括泮托拉唑钠和泮托拉唑镁。左旋泮托拉唑钠(S-pantoprazolesodium)，由印度Emcure公司于2006年开发上市，商品名PanPure。用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌紊乱有关的疾病。该化合物具有一个含硫的手性中心，研究证明S-构型的泮托拉唑比其消旋体和R-构型，疗效更好、生物利用度更高、毒副作用更低，因此光学纯泮托拉唑制备方法的研究具有重要意义。

有研究公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映选择性的S-泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法，手性络合试剂为：D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、或D-(-)-酒石酸二丙酯的一种或几种；手性金属络合物为：手性钛体系、手性铁体系、手性锰体系、手性钒体系中的一种或几种；氧化剂为：过氧化氢二异丙苯、过氧化氢异丙苯、过氧化氢枯烯酸、过氧乙酸中的一种或几种；缚酸剂为：N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺中的一种。

该方法在左旋泮托拉唑成盐前后产物均仅经过一次重结晶，但是，该方法后续处理时须大量使用氨水和有机溶剂萃取，操作复杂，周期长、成本高。上述方法存在对映选择性低、收率低、催化剂昂贵、反应温度太低或太高、氧化反应后续处理复杂、生产周期长、成本高中的一种或一种以上的缺陷。因此，本领域急需一种工艺简单安全、生产周期短、成本低，光学纯度高，后处理易操作、绿色环保、利于工业化大生产的左旋泮托拉唑的制备方法。

处方应用^[3]

用于治疗轻度反流性食管炎及其伴随症状缓解(如烧心、反酸、吞咽疼痛)、反流性食管炎的长期维持治疗等;用于消化性溃疡及其出血，包括非甾体类抗炎药物引起的急性胃黏膜损伤和应激性溃疡;用于卓-艾氏综合征;与其他抗菌药物联用，治疗幽门螺杆菌感染，减少十二指肠溃疡和胃溃疡复发。口服：一般患者40mg/d，个别对其他药物无反应的病例可每日2次，于早餐前服用。

十二指肠溃疡疗程2～4周，胃溃疡及反流性食管炎疗程4～8周。伴Hp感染者需联合用药，以下方案可供选择：①泮托拉唑(每次40mg，bid)+阿莫西林(每次1000mg，bid)+克拉霉素(每次500mg，bid)。②泮托拉唑(每次40mg，bid)+甲硝唑(每次500mg，bid)+克拉霉素(每次500mg，bid)。③泮托拉唑(每次40mg，bid)+阿莫西林(每次1000mg，bid)+甲硝唑(每次500mg，bid)。联合疗法一般持续7日，此后如症状持续存在，需继续服用本药以保证溃疡的完全愈合，维持用量为一日40mg。静滴：40mg～80mg，qd～bid，疗程依需要而定，但一般不超过8周。

注意事项^[3]

1.禁忌证妊娠头3个月和哺乳期妇女禁用。

2.慎用肝功能不良患者慎用。

3.可见头痛、头晕，少见失眠和嗜睡，个别可发生抑郁。可见腹泻，偶见恶心、便秘。偶见肌肉疼痛、过敏，个别病例可出现水肿、发热等。可见视物模糊、前部缺血性视神经病变。可见皮疹、瘙痒、脱发、剥脱性皮炎、血管神经性水肿、多形性红斑、史-约综合征等。大剂量可出现心律不齐等。

4.可出现氨基转移酶升高，故使用期间应定期监测血生化指标。

5.可出现血尿、肾功能改变，故使用期间应定期监测肾功能变化。

6.可出现嗜酸粒细胞增多等症状，故使用期间应定期监测血象。

制备^[2]

1)不对称氧化反应制备左旋泮托拉唑

在5L的反应容器中加入367g(1mol)泮托拉唑硫醚、1.8L异丙醇、(1R，2R)-N，N-3，5-双取代水杨醛-1，2-环己二胺(1mol)、Ti/SiO2负载型催化剂(0.04mol)，室温搅拌0.5小时，滴加过氧化叔丁醇(1.2mol)，约半小时滴完，滴完后25℃反应2小时，反应完全后过滤，获得含有左旋泮托拉唑的异丙醇溶液。

2)重结晶

将含有左旋泮托拉唑的异丙醇溶液通冷却水降温至5～10℃搅拌析晶2小时，再降温至0～5℃保温静置析晶1.5小时，得到的湿品45℃减压干燥过夜，获得268g左旋泮托拉唑。收率：70.25％；Ee(％)：99.8％。

主要参考资料

[1] CN201711426747.3一种左旋泮托拉唑及其盐的手性纯度检测方法

[2] CN201610326440.5左旋泮托拉唑的工业化生产方法

[3] 临床处方药物手册