夫罗曲坦的说明书

背景及概述^[1]

偏头痛是一种常见的慢性、反复发作性疾病，在世界范围内广泛流行，严重影响患者的生活质量。自个曲坦类治疗偏头痛药舒马曲坦上市以来，到目前，先后有那拉曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、依来曲坦、夫罗曲坦和阿莫曲坦批准上市。夫罗曲坦，批准用于有或无先兆偏头痛的急性治疗。它克服了代5一HT2受体激动剂舒马曲坦口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点，是成人中、重度偏头痛发作的有效治疗药物。

药理作用^[1]

夫罗曲坦对神经元5HT1D及血管选择性5HITB受体有高度的亲和性，对-5HTIA，5-HTlF，5 HT7受体有中等的亲和性。其中，对于5-HT1D和5-HT1B受体的亲和力10倍于5HITA，5-HT1F，5H7受体，1000倍于其他的5 HT受体、多巴胺受体、组胺lH受体及，肾上腺素受体。另外，无足够的实验表明本品对小鼠大脑皮层的下氨基丁酸受体亚型受体有亲和力。

在离体人动脉血管研究中，本品对大脑动脉血管的收缩作用明显高于冠状动脉，并且在冠状动脉的剂量与效应曲线呈钟状。本品的酸化率为8.2士0.02，在所有的曲坦类药物中是最高的，这说明本品在同类药物中收缩血管作用最强。在麻醉犬的实验中，本品对心脏功能和血压无影响，对冠状动脉的血流也没有影响，而舒马曲坦则会延长和减少冠状动脉的血流。

药动学特征^[1]

口服本品，生物利用度约为22%-30%，达峰时间为2-3h。口服1h内血药浓度能达到峰浓度的60%-70%，主要分布于红细胞(60%与红细胞呈可逆性结合，结合率与时间有关)，血浆蛋白结合率约为15%；在2.5-40ng范围内，AUC，与剂量成正比。静脉注射后，本品总的清除率约为277ml/min`(男性)和173 ml/min` (女性)，稳态表观分布容积(Vs)约为3-4L·kg。肾脏清除率为50-60 ml/min。本品主要经肝脏代谢，代谢产物主要有去甲基夫罗曲坦、N-乙酞基去甲基夫罗曲坦、夫罗曲坦叫噪酸及2种经基化代谢产物。

体外试验表明，去甲基夫罗曲坦也具有药理活性，但弱于夫罗曲坦。本品消除半衰期约为26h，明显长于其他曲坦类药物，其主要代产物去甲基夫罗曲坦的tl/2约为71h(男性)和93h(女性)。本品分别通过尿(占32%，其中10%为原形)和粪便(占62%，其中32%为原形)排出体外。食物不影响本品的药动学参数，与空腹相比，仅延长1h。性别、年龄、肾脏受损的患者和轻一中度的肝脏受损的患者药动学参数较年轻的健康男性志愿者有轻微的改变，但不必调整给药剂量。

药物相互作用^[1]

体外试验表明：本品不抑制或诱导P450酶的活性，在高浓度时，能轻微抑制单胺氧化酶(MAO-A)。与MAO-A抑制剂吗氯贝胺同服，不影响夫罗曲坦的药动学参数。氟伏沙明、奈洛尔和口服避孕药能轻微增加本品的AUC和Cmax麦角胺和吸烟能轻微减少本品的AUC和Cmax。这些改变没意义，中等程度的酒精摄入也不影响本品的药动学。

用法^[1]

夫罗曲坦每片含2.511毛，推荐剂量为每日1片。如果头痛缓解后再次复发，可以再服1片，但2次间隔应在h2以上，每日用量不应超过3片。

制备^[2]

1）3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-酮(2)的制备

在三颈瓶中加入20.0g(0.178mol)环己二酮、18.6g(0.179mol)新戊二醇、160mL二氯甲烷，搅拌下滴加浓硫酸3.20g(1.74mL，33mmol)，室温反应12h。反应液依次用160mL12.6mol·L-1的碳酸氢钠溶液、80mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，加入200mL正己烷，0～5℃下搅拌1h。过滤，浓缩滤液，得到白色固体(2)28.3g，收率为80.2%，mp50.0～52.4℃。

1H-NMR(CDCl3)δ：3.47(s，4H)，2.40～2.10(m，8H)，0.98(s，6H)。

2）N，3，3-三甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-氨基盐酸盐(3)的制备

在三颈瓶中加入28.3g(0.140mol)化合物2、200mL甲醇，搅拌溶解，加入质量分数27%～32%甲胺甲醇溶液62.1mL(430mmol)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN) 15.4g(252mmol)，冰浴冷却，滴加醋酸至反应液pH值为6.0～7.0，升至室温，TLC监测反应进程。待反应完毕，蒸去甲醇，加入1mol·L-1氢氧化钠溶液320mL，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机层，依次用150mL水、150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，所得油状物用200mL乙酸乙酯溶解，滴加8.5mL浓盐酸溶液，析出白色固体，冰浴搅拌2h后过滤，干燥，得白色固体(3)22.7g，收率为65.0%，mp249～251℃。

3）(±)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1，2，3，4-四氢咔唑(4)的制备

在三颈瓶中加入4-氨基苯甲酰胺12.4g(91mmol)、5mol·L-1盐酸溶液82mL，降温至-15℃左右，滴加含7.62g(110mmol)亚硝酸钠的水溶液10.8mL，滴毕，升温至-8℃，反应1h。加入165mL冰水，分批加入连二亚硫酸钠(Na2S2O4)31.85g (224mmol)，升温至15℃，搅拌1h。加入124mL浓盐酸、22.7g(91mmol)化合物3，升温至70℃反应2h。冷却至室温，过滤，母液用14.0mol·L-1氢氧化钠溶液调至pH=10.0，冰浴搅拌2h。抽滤，所得滤饼于70℃下用150mL水溶解，以10.0mol·L-1氢氧化钠溶液调pH=12.3，正丁醇(100mL×3)萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去正丁醇，加入20mL甲醇固化，过滤，得类白色固体(4)15.0g，收率为66.7%，mp146.5～148.0℃。

4）(+)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1，2，3，4-四氢咔唑(5)的制备

在三颈瓶中加入15.0g(62mmol)化合物4、66.0mL甲醇、1.35mL水，搅拌回流，待溶液澄清后加入L-焦谷氨酸5.90g(45mmol)，回流10min，降温至-20～-30℃，搅拌，直至有晶体析出，继续搅拌2h。过滤，得灰白色固体17.44g，用体积分数98%乙醇重结晶两次，得到(+)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1，2，3，4-四氢咔唑L-焦谷氨酸盐8.7g；将其溶解于60mL水中，冰浴条件下滴加5mol·L-1氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为13，用正丁醇(20mL×3)萃取，有机层依次用20mL水和20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去正丁醇，所得固体用甲醇重结晶，得白色固体(5)5.26g，收率为35.5%，mp96.7～99.0℃。

5）(+)-6-氨甲酰基-3-甲胺基-1，2，3，4-四氢咔唑琥珀酸盐(1)的制备

在三颈瓶中加入5.26g(22mmol)化合物5、25mL无水乙醇、2.78mL水，加热搅拌使固体溶解，回流条件下，一次性加入琥珀酸2.66g(22mmol)，降温至0～5℃，搅拌2h(析出大量白色晶体)。过滤，干燥，得白色固体7.72g，用体积分数80%的乙醇重结晶，得到白色固体(1)6.56g，收率为78.6%，mp144.2～155.6℃(文献：mp148～155℃)。HPLC峰面积归一化法测定纯度为99.8%，ee值为99.0%。

主要参考资料

[1]新一代5HT1B/1D受体激动剂夫罗曲坦

[2] 夫罗曲坦的合成工艺改进