3-氟吡啶-2-甲醇

【背景及概况】^[1]

3-氟吡啶-2-甲醇英文名称为(3-Fluoropyridin-2-yl)methanol，CAS号为31181-79-0，分子式为C₆H₆FNOS，分子量：127.04300；PSA：33.12000；LogP：0.71300。密度1.263g/cm3，沸点194.287ºC at 760 mmHg，闪点71.303ºC，折射率1.524。如果吸入，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【合成】 ^[2]

方法1：将3-氟吡啶-2-醛还原为式3-氟吡啶-2-甲醇，方法是用硼氢化钠在乙醇或甲醇中、在室温至60℃还原约30分钟至24小时，具体反应方程式如下：

方法2：将(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(850mg，4.13mmol)溶解于甲醇(40mL)， 然后用氮吹扫溶液。加入披钯炭（200mg5％湿）并在氢气氛（2气囊）下将混 合物搅拌20小时。通过CELITE过滤混合物，用甲醇洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液并将所得残余物溶解于氯仿(150mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液 (75mL)洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到433mg(82％) 3-氟吡啶-2-甲醇，其未经进一步纯化即可使用。具体反应方程式如下：

【应用】^[2]

3-氟吡啶-2-甲醇是一种医药中间体，用于合成具有其他用途的化合物，如可使用3-氟吡啶-2-甲醇作为原料，合成一种可用作雄激素受体调节剂的四氢咔唑衍生物，结构如下：

将3-氟吡啶-2-甲醇 (215mg，1.69mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并 冷却至0℃。加入亚硫酰氯(160μL，2.20mmol)并将反应物搅拌1小时。加 入二氯甲烷(50mL)，将反应物与饱和碳酸氢钠水溶液(2×40mL)和盐水(2× 40mL)搅拌。分离并经硫酸镁干燥有机部分，过滤，在加压下浓缩，得到2-氯甲基-3-氟-吡啶。之后将氢化钠(60％于油中，80mg，1.99mmol)混悬于DMF(2mL)并冷却至 0℃。经由注射器缓慢加入N-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-异丁酰胺 (253mg，0.90mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并搅拌30分钟，然后温至环 境温度达60分钟。加入2-氯甲基-5-氟-吡啶盐酸盐(180mg，0.99mmol)并搅 拌反应物约12小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯 (50mL)并用水(50mL)、然后用盐水(2×50mL)洗涤溶液。分离有机相，经 硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发。将所得残余物用乙醚(10mL)研磨5分 钟，然后过滤，得到187mg(53％)上述化合物，为浅黄色固体。

【参考文献】

[1] http://baike.molbase.cn/cidian/834540

[2] ELI LILLY AND COMPANY Patent: WO2007/2181 A2, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 165 ; WO 2007/002181 A2