乌拉地尔在心血管疾病中的临床应用

乌拉地尔是一种苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，它通过阻断突触后肾上腺素α１受体，兴奋中枢5－羟色胺-1受体，降低外周血管阻力，在临床中被广泛应用于高血压危象、外科手术降压及预防血压峰值等各种降压治疗；同时它具有中度的突触前α２受体兴奋作用及微弱β１受体阻滞作用，有助于通过减少回心血量，阻断儿茶酚胺的释放，降低心脏的前后负荷，在充血性心力衰竭及缺血性心脏病等同样具有广泛潜在的应用价值。本文总结了乌拉地尔在心血管疾病中的临床应用。

乌拉地尔是一种选择性α受体阻滞剂，具有外周和中枢双重作用，从诞生到现在临床应用已近40年，其主要作用机制如下：

1 外周作用

阻断突触后肾上腺素α１受体，抑制儿茶酚胺的缩血管作用；迅速扩张周围血管，降低外周血管阻力，进而降低心脏后负荷；同时具有扩张小静脉，减少静脉血液回流，降低心脏前负荷的作用。并具有中度的突触前α２受体兴奋作用，从而阻断儿茶酚胺释放而引起的血管收缩作用和心率增快，减轻心脏后负荷、增加左心排血量，维持血管一定张力，使血压不至于无限制降低。较轻微的 β１受体阻滞作用而抑制血压降低所引起的反应性心率增快，减少心肌的耗氧。

2 中枢作用

兴奋中枢5-羟色胺-1受体，在中枢水平阻断延髓心血管中枢交感反馈，降低交感神经系统活性，起中枢降压作用，且抑制反射性心率加快。

3 促进血管扩张作用

乌拉地尔可刺激组织细胞释放大量的降钙素基因相关肽（CGRP）进入血液循环，提高血液CGRP水平，从而有效拮抗肺内皮素（ET）收缩血管的作用，调整 CGRP／ET比例失衡，促进血管扩张。

4 其他

此外，乌拉地尔能有有效的抑制肺脏释放ET，降低其活性，抑制其减弱心肌收缩力作用。 

乌拉地尔在急性心力衰竭中的应用

急性心力衰竭是指各种原因导致心排出量骤降，心脏前后负荷突然加重等的一组临床综合征，其中以急性左心力衰竭最为常见。急性心力衰竭除了存在显著循环阻力增加，组织灌注不足等心血管血流动力学障碍， 心肌肾上腺素α１受体上调，儿茶酚胺过度分泌释放等所致的神经内分泌失调，进一步诱发心律失常、 冠状动脉收缩， 加重心肌缺血缺氧等恶性循环。 乌拉地尔是除血管紧张素转换酶抑制剂、β－受体阻断剂外，能够有迅速缓解心力衰竭症状， 安全有效并改善心力衰竭预后的具有潜力的新型抗心力衰竭药物。证据如下：

（1）乌拉地尔具有较好的抗充血性心力衰竭的作用；

（2）乌拉地尔能够很好地改善缺血性心力衰竭的心功能；

（3）乌拉地尔能够抑制及部分逆转心室重构，改善心血管系统的顺应性；

（4）在合并脑肾等重大脏器功能不全时，乌拉地尔表现出自身的优势：

Audibert等证明：脑损伤及脑死亡患者在作为移植供体时等待过程中，应用乌拉地尔控制血压时，发现乌拉地尔同时能够抑制交感风暴所致的心律失常及急性心力衰竭，协助稳定心功能，在治疗范围内不明显降低脑灌注压也无明显增高颅内压现象。这为我们在治疗急性脑血管病合并心功能不全患者提供了一个较好的治疗选择。

Storck等证明：乌拉地尔具有完全抑制5HT及部分抑制ADP所导致的血小板聚集作用，提示乌拉地尔有利于改善心力衰竭患者的高凝状态，改善脏器灌注及改善微循环。

Adnot等证明：乌拉地尔具有轻度的抑制5HT诱导的气管痉挛、促进支气管扩张作用，轻度的促进呼吸，能够迅速扩张肺循环，降低肺动脉楔压，降低肺血管阻力，增大肺泡通气面积。因此乌拉地尔不但能够有效缓解急性左心力衰竭的肺水肿症状，同时也能够有效的治疗右心力衰竭；与 β受体阻滞剂相比，乌拉地尔无导致气管痉挛作用， 因此对阻塞性肺疾病及哮喘等患者合并左心力衰竭时是个较好的选择。

De Leeuw等证明：乌拉地尔静脉应用中， 经过肝肾代谢，在健康人群及肾功能不全患者中能够改善肾等重要脏器的灌注，改善肾小球率过滤，促进尿液形成。心力衰竭合并肾功能不全患者应用7ｄ乌拉地尔，除了能够改善心力衰竭症状外，也能降低患者肌酐及尿素氮水平。通过透析患者观察到，乌拉地尔在肾衰竭患者中应用仍是安全的。以上文献为我们进一步探究乌拉地尔在急性心力衰竭中的应用奠定了坚实的基础。

乌拉地尔在高血压危象中的应用

乌拉地尔在高血压危象中的应用较为成熟，在高血压危象中乌拉地尔具有：①起效快，降压效果确切且安全可靠：用药５min后血压即明显下降，20～30min达高峰并保持稳定；②器官保护作用：乌拉地尔可广泛扩张肺循环和体循环的动脉和静脉，增加心输出量，但不增加心肌耗氧量，轻度增加重要器官的血流量，具有靶器官保护作用；③乌拉地尔降压时其量效关系非严格呈线性关系，降压效果不随剂量的增大而增加，降压平稳，文献报道较为常用的降压速度为200～400μg／min·kg；④不良反应小，除低血压所致的恶心、头晕、出汗外，尚未发现其他不良反应。

当前，对在降压方面对于乌拉地尔的研究主要集中在以下几个方面：

（1）乌拉地尔在嗜铬细胞瘤摘除等手术，术前和术中应用， 有助于对抗儿茶酚胺所致的血压波动，能够更好的控制术中及术后血压而无明显低血压现象。

（2）孕妇先兆子痫及妊娠期高血压中，乌拉地尔能够扩张脐带动静脉，不明显降低胎儿供血，同时对于胎儿蓄积影响小，能够有助于孕妇妊娠期安全降压。

（3）乌拉地尔具有一定的降低眼压作用，尽管其机制还在研究中，但与硝酸酯类药物相比能够安全的应用于青光眼患者。

（4）对于脑灌注无明显降低，也无明显增高颅内压现象，乌拉地尔在脑血管病降压过程中较钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物具有优势。 

其他应用

乌拉地尔能够影响胸腺细胞CD4／CD8细胞的比例，分化、成熟，其对于人类的影响有待于进一步明确。Li等实验表明，乌拉地尔具有一定的降低肝硬化肝静脉楔压，肝静脉压力梯度等作用，该作用的具体机制还有待于进一步研究。

总结

乌拉地尔在心血管疾病中的应用中已有较成熟的经验，但是其在急性心力衰竭中的应用尚缺乏循证医学支持，大多的研究结果为单一的、小样本的研究，缺乏多中心、大样本研究结论支持，当前研究大多处于对急性期血流动力学监测，而缺乏对于急性事件神经内分泌影响的观察，对于患者近期及远期预后尚待进一步明确；目前应用大多为短时间的急性期应用，对于长期应用的耐药、反跳及应用时间、范围等问题及对于血管内皮及凝血等功能的影响还尚有待进一步研究。

综上所述，乌拉地尔通过双机制降压迅速，双通道代谢使用安全，是治疗高血压急症的一线治疗药物。