得米地曲的制备方法

背景及概述^[1]

得米地曲是一种杀寄生虫的药物。得米地曲的兽医学上有效量的代表性量为15mg/kg或20mg/kg。得米地曲是pKa为7.2的弱碱。得米地曲是α被取代的2-苄基被取代的咪唑。

应用^[1]

CN201180006148提供了用于在动物中，尤其是伴生动物和家畜中治疗寄生虫侵染的局部制剂。本发明的抗寄生虫制剂可用于预防、治疗、驱逐和控制动物中的螨虫和昆虫感染和侵染。其包含寄生虫有效量的a)兽医学和杀寄生虫有效量的得米地曲，b)兽医学和杀寄生虫有效量的芬普尼，c) 酸改性剂，d)至少一种兽医学上可接受的载体，和任选的e)至少一种抗氧化剂。

制备方法^[2]

在300psi的压力下，在氢气氛下，将1-Benzyl-2-[1-(2,3-dimethylphenyl) vinyl]-1H-imidazole (11.0g， 38.1mmol)及氢氧化钯(II)(1.10g，7.83mmol)于甲醇(100ml)中的溶液加热至60℃历时18h。随后将反应混合物过滤且真空浓缩且使 残余物自热乙腈(50ml)再结晶以得到消旋化合物(3.27g)。

实验值MH+ 201.3；预期值201.1。¹H-NMR(CD₃OD):1.50-1.55(3H)，2.15-2.20(3H)，2.20-2.25 (3H)，4.40-4.50(1H)，6.80-6.85(1H)，6.90-6.92(2H)，6.95-7.00 (2H)向消旋化合物(600g，3mol)于甲醇(6.01)中的溶液中添加四氟硼酸双(降冰片二烯)铑(I)(1.50g)及S(+)-1-[(R)-2-二苯基膦 基二茂铁基]乙基二叔丁基膦(2.61g)且在25℃下，在氢气氛(45-60 psi)下将反应混合物加热10h。通过HPLC监测反应(完成后:起始物 质<0.1％，光学纯度93-94％)。向混合物中添加木炭(60g)且将溶液搅 拌30min。将混合物经由Hyflo Super 过滤，经由使用甲醇(2 ×300ml)洗涤。向滤液中添加二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(1.2kg，3.08 mol)。在室温下将反应混合物搅拌1h且通过过滤收集所形成的固体物质。

向固体盐中添加二氯甲烷(6.01)及氢氧化钠水溶液(1N，6.01) 且将反应混合物搅拌30min。将有机层分离且用氢氧化钠水溶液(1N， 2×3.0L)洗涤。用盐酸(1N，3×2.0L)萃取有机层。通过添加氢氧化钠水溶液(1N)将组合酸性含水层调节至pH 10且通过过滤收集所得 沉淀物且在50℃下真空干燥以得到标题化合物(光学纯度98.58％)。将二对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐形成及生成游离碱的方法重复一次以在第二次拆分后得到标题化合物(0.359kg，光学纯度99.66％)。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201180006148.0 局部抗寄生虫制剂

[2] From U.S. Pat. Appl. Publ., 20070167506, 19 Jul 2007