雌酮-D2的制备

背景及概述^[1]

1929年8月Doisy从妊娠马尿中分离到雌激素结晶。他首先使尿酸性水解(后来他了解水解物中有硫酸酯类和葡萄糖苷酸)，在酸性的条件下，分别成功地分割在碱性溶液中和在乙醚中的激素，以离开后面的不纯净的水溶液。后来，巴黎的Girard发现了一种专门的试剂，他能结合雌酮的羰基形成水溶性衍生物，他能分离大量的雌酮。在伦敦癌症医院研究所，JamesCook和他的同事们使用Girard提供的材料在1938年肯定了提出的雌酮(oestrone)和雌醇(oestriol)的结构。雌酮最初用于治疗绝经期症状、原发性闭经和激素缺乏情况。它在1950年代通过油剂注射或口服给药，也可由其他雌激素类替代。雌酮口服的作用不很强，因为被吸收后形成雌三醇在肝脏经首过效应，然后被葡萄糖醛酸化或硫酸化形成失活的醚被排出体外。雌酮-D2为雌酮的氘代化合物。

制备^[1]

雌酮-D2制备如下：

向3，5（10）-三烯-17-一（1，1.0g，3.7mmol）的CH₃OD（30mL）中的溶液中，添加NaOD的D₂O（1.52g，40％，14.8mmol）。将混合物在氮气下回流24小时，冷却，并用10％H2SO4缓慢中和至pH7。收集白色沉淀物，用水洗涤，从乙醇（50mL）中结晶，并真空干燥，得到白色固体雌酮-D2（1.0g，固体，1.0mL）。99％）。mp250-253℃。1HNMR（400MHz，CDCl3）：50.89（3H，s，CH3），1.38-1.70（6H，m），1.99（3H，m），2.25-2.45（2H，m），2.89（2H，m），4.66（1H，s，OH），6.58（1H，brs），6.62（1H，brd，J=8.5Hz），7.15（1H，d，J=8.4Hz）;HRMS（ESI）计算得出。C18H20D2NaO2（M+Na）+的分析值为295.1643，实测值为295.1643。

主要参考资料

[1] 药物的发现与发明史

[2] WO2014/122480