6-羟基-8-氯辛酸乙酯的制备方法

背景及概述^[1]

6-羟基-8-氯辛酸乙酯的主要用途是合成硫辛酸。化学合成的硫辛酸是混旋硫辛酸。目前硫辛酸产品正处于在R-硫辛酸取代混旋硫辛酸的过程，手性R-硫辛酸的制备成为热点。目前有关(R)-硫辛酸的制备研究较多的主要是环己酮法，该方法需要单加氧酶(BVMO)的参与，副反应多，且产物分离纯化较复杂。通过混旋硫辛酸直接制备(R)-硫辛酸的产率及对映体过量值均不理想。常规使用的生产方法是己二酸法。以己二酸单乙酯为原料，通过酰氯化，再经过加成生成6-羰基-8-氯辛酸乙酯，继而还原成dl-6-羟基-8-氯辛酸乙酯，经过一系列化学法合成dl-6，8-二氯辛酸，最后缩合生成硫辛酸。以手性拆分剂可将外消旋硫辛酸或其中间体拆分成R(+)-硫辛酸或相应的手性中间体。化学方法拆分外消旋体，往往效果不佳，产量低，操作过程复杂，有些化学拆分剂甚至含有毒性(例如冠醚)，不利于安全。

制备^[1-2]

方法1：以具有立体选择性的脂肪酶为催化剂，在单一水相或水/有机溶剂两相体系中，对外消旋6-羟基-8-氯辛酸乙酯进行拆分，制备光学纯(R)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯，步骤如下：

(1)酶源：选用脂肪酶CRL、脂肪酶L-3124、脂肪酶L-3126、脂肪酶LipaseIM、脂肪酶LipaseMY、脂肪酶LipasePS-D、碱性脂肪酶或青霉脂肪酶；

(2)配制反应体系：以外消旋6-羟基-8-氯辛酸乙酯为底物，用pH6.0～7.0的磷酸盐缓冲液配制成反应体系，底物浓度为20～180mmol/L；

(3)转化反应：在反应体系中加入脂肪酶启动反应，加酶浓度为5～20g/L，酶反应温度为30～60℃，摇床转速为150～210r/min，反应时间为0.5～2小时，反应结束，离心去除脂肪酶，得到上清液；

(4)萃取处理：上清液调pH至9.0～10.0，用乙酸乙酯萃取分离，得到含有(R)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的有机相，用适量无水MgSO4(加入1～5％(w/v)的无水硫酸镁)干燥过夜，过滤后进行气相色谱测定含量和对映体过量值；

(5)回收副产物：将萃取分离有机相后的剩余水相调pH至2.0～3.0，用乙酸乙酯萃取，分离有机相得到(S)-6-羟基-8-氯辛酸；

(6)产物提取：将含有(R)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的有机相进行旋转蒸发，得到粗产品，进行气相色谱分析、称重、测旋光。

方法2：一种新的6-羟基-8-氯辛酸乙酯制备方法，并且处理反应所产生的含硼废水。该方法经济、环保，有利于该产品的工业化生产，并能促进6-羟基-8-氯辛酸乙酯的经济技术发展。将100Kg6-氧代-8-氯辛酸乙酯溶于500Kg二氯乙烷中，温度保持在10～30℃，加入1Kg四丁基溴化铵，滴加含5Kg硼氢化钠的17%的氨水溶液100Kg，反应4小时，过滤分层，有机层用盐酸调节pH＝5～6，0.1MPa减压加热浓缩，至温度110℃结束，得纯度92%的6-羟基-8-氯辛酸乙酯浓缩液98Kg。水层通过过滤器得已析出的偏硼酸钠，滤液浓缩回收10%氨水75Kg回用，冷却结晶，过滤再得偏硼酸钠，母液回套，合并所得偏硼酸钠13.8Kg，100℃烘干得7.6Kg，纯度95%。

应用^[3]

6-羟基-8-氯辛酸乙酯的主要用途是合成硫辛酸。R-硫辛酸(Lipoicacid)属于维生素B类化合物，是一种具有生物活性的天然产物，在医药、保健品、食品添加剂及化妆品等方面具有广泛应用，其抗氧化性是维生素E的400倍，具有很大的市场潜力。硫辛酸可通过脑血屏障进入大脑，对清除头部各器官自由基毒素格外有效，可以保护大脑、眼睛免受污染毒素和感染的危害，解除大脑、眼睛疲劳，改善各种过敏症、炎症、鼻炎、结膜炎，增强免疫力，目前广泛应用于心脏病、急性及慢性肝炎、肝硬化、肝性昏迷、脂肪肝、糖尿病等病的治疗及预防保健，还广泛用于食品、化妆品和饲料添加剂。

S)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯制备(R)-α-硫辛酸的步骤如下：

a)制备(R)-6，8-二氯辛酸乙酯：将(S)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯投入到配有氯化试剂、催化剂和溶剂的反应容器中并且在搅拌状态下进行氯化反应，得到(R)-6，8-二氯辛酸乙酯，本步骤中所述的氯化试剂为氯化亚砜，所述的催化剂为三乙胺，所述的溶剂为二氯甲烷，并且(S)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯、氯化亚砜、三乙胺、二氯甲烷四者的mol比为1∶2.5∶1∶25，前述的氯化反应的温度为90℃，氯化反应的时间为3h；b)制备(R)-α-硫辛酸：将由步骤a)得到的(R)-6，8-二氯辛酸乙酯投入到配有硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水的容器中进行环合反应，环合反应的温度为75℃，环合反应的时间为3h，得到(R)-硫辛酸乙酯，经水解和精制，得到(R)-α-硫辛酸，本步骤中所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵，并且(R)-6，8-二氯辛酸乙酯、硫磺、硫化钠、四丁基溴化铵和水五者的mol比为1∶2∶1.2∶0.05∶17。

主要参考资料

[1] CN200710022151.7一种酶拆分制备(R)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的方法

[2] CN201610018183.9一种6-羟基-8-氯辛酸乙酯的制备方法

[3] CN201510507587.X(S)-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的制备方法和应用