己烯雌酚-D8的制备方法

背景及概述^[1]

己烯雌酚又名乙菧酚，乙烯雌酚，stilbestrol。是自40—50年代以来应用最广泛，价格便宜的药物，具有高效雌激素活性。过去曾应用本品大剂量进行保胎治疗，所生的女孩中有阴道腺病的发生，此后易发生阴道癌。但一般所用剂量不会发生此副作用。本品小剂量对垂体前叶促性腺激素是促进作用，大剂量则可产生抑制作用。临床多用于治疗闭经，卵巢早衰，子宫发育不良，绝经期综合征及老年性阴道炎。治疗闭经可用作人工周期治疗，可每日口服己烯雌酚0.5—1mg，共20天，继用黄体酮10—20mg，肌注，每日，共5—7天。治疗功能性子宫出血，用在止血时，可于天口服己烯雌酚5mg，一日二次；第二天4mg，一日二次；第3天3mg，一日二次，常在用药24—48小时止血，以后每3天递减原剂量的1/3，直到维持量1mg，每日，共20天用在刺激下丘脑-垂体-卵巢轴功能时，可应用己烯雌酚0.125—0.25mg，每日口服，连服20天。治疗绝经期综合征时，可服己烯雌酚0.1mg，每周2—3次，并于每次服用己烯雌酚次日，口服安宫黄体酮2mg，用在退奶时，可每次口服5mg，一日三次，连服3—5天。在治疗不孕症时，为了使宫颈粘液变得稀薄，可于排卵前3天开始服己烯雌酚0.1mg，每日，共7天，以利于精子穿透。在处理稽留性流产时，为了避免刮宫时引起的大出血，可先给以口服己烯雌酚5mg，一日三次共5天，待阴道有少许出血时，再进行刮宫。己烯雌酚-D8为结构中氢原子被8个氘取代形成的化合物。

制备^[2]

己烯雌酚-D8制备如下：将己烯雌酚（1.0g）溶解在15g甲醇-d和6g氘代氯化物的混合物中。该混合物在密闭容器中在85'C下加热三天。将溶液冷却至室温后，将混合物浓缩并真空干燥。然后在相同条件下用相同量的氘代试剂将交换反应重复两次。在第三次交换反应之后，将混合物的等分试样干燥，三甲基甲硅烷基化并通过GC-MS分析。分离同位素富集反应的产物。将二甲基亚砜（8ml）加入到干燥的反应产物中，并将混合物在蒸汽浴上加热3分钟。内容物用水（16毫升）稀释并立即过滤。将收集的沉淀溶解在乙醚，有机相用水洗涤两次。有机将相真空浓缩，将残余物干燥并重结晶，得到己烯雌酚-D8。

主要参考资料

[1] 中国女性百科全书·医药保健卷

[2] DEUTERIUMLABELINGOFDIETHYLSTILBESTROLANDANALOGUES