肠道中的D-丝氨酸与睡眠调节

肠道里发生的事情能影响你的大脑？其实，这已不是什么新鲜事。近年来，随着人们对于肠道菌群的了解越来越深入，科学家们对于肠道菌群与大脑间的联系，兴趣越来越高涨。陆陆续续涌现的研究表明，肠道微生物或许能改善自闭、减少焦虑、降低压力……而最近，科学家们的一项研究揭示，动物肠道细胞自身的内源基因——而不是外来的微生物群——便可以影响大脑，起到调节睡眠的作用。肠与脑间更为密切的联系正在渐渐浮出水面，让我们一起走进今天的文献导读吧。

D-丝氨酸促进果蝇睡眠

尽管过去人们通常认为生物体内只天然存在L氨基酸，近年的研究却屡次发现了生物组织内D型氨基酸的存在。20年前动物体内已经检测到了天然的D-丝氨酸，但对于D-丝氨酸生理方面的功能认识尚属空白。这项研究便揭示了D-丝氨酸对于睡眠调节的作用。

研究者们发现了一个睡眠较为紊乱的果蝇突变体。其CG3011基因发生了变异，而这个基因编码的正是丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）——一种参与合成L-丝氨酸的酶。而L-丝氨酸又可通过丝氨酸消旋酶（SR）的转换生成D-丝氨酸。他们因此猜想L-丝氨酸或D-丝氨酸的缺乏会引起睡眠紊乱。于是，他们分别建立了shmt和sr突变体果蝇，并用含D-丝氨酸或L-丝氨酸的蔗糖培育，而后通过摄像记录，分析它们的睡眠时间，以及受刺激时醒来的果蝇比例，从而评估果蝇的睡眠水平。结果显示，D型或L型丝氨酸都可以缓解shmt突变果蝇的睡眠缺陷。但对于sr基因敲除的果蝇，只有D-丝氨酸可以消除果蝇的睡眠缺失。

D-丝氨酸的合成途径，由SHMT合成L-丝氨酸，再由SR转化为D-丝氨酸

他们还研究了一种降解D-丝氨酸的酶——DAAO，及编码它的两个基因：CG12338 和CG1123636。研究发现，这两个基因的突变可导致D-丝氨酸的增加，从而改善果蝇的睡眠。因此，综合来看，D-丝氨酸对于睡眠调节具有重要作用。

D-丝氨酸的降解途径，daao两个基因及突变，及两个基因敲除后果蝇睡眠的提升

NMDAR1——D-丝氨酸的下游受体

D-丝氨酸是NMDAR1这种受体的激活剂，而NMDAR1被认为与睡眠调节有关。对于NMDAR1敲除的果蝇，其睡眠时间及睡眠质量均有显著下降。研究者用了两个实验来研究他们之间的关系：在个实验中，他们用D-丝氨酸和L-丝氨酸分别处理nmdar1敲除的果蝇，两者的睡眠均没有改善；在第二个实验中，他们建立了nmdar1和daao的两个基因三重敲除的果蝇，使NMDAR1的合成及D-丝氨酸的降解均受阻。结果发现，三重敲除果蝇的表现型与nmdar1敲除的果蝇表现型相似，即两者的睡眠水平均有下降。这两个实验都说明了NMDAR1在D-丝氨酸作用的下游，D-丝氨酸通过作用于NMDAR1起到调节睡眠的作用。

Nmdar1、daao两种基因敲除实验的实验数据

肠子里的才有用

与D-丝氨酸合成、降解相关的酶以及其受体在中枢神经系统与肠道中均存在，但具体是哪一部位的D-丝氨酸才能起到调节睡眠的作用呢？研究者们将研究放在了SR的表达上。他们驱动神经元中的sr表达，发现突变体果蝇的睡眠并未改善；在非神经元的sr表达细胞中引入sr，睡眠却被改善了。这说明神经元中的sr表达对于调节睡眠既不有效也不必要。之后，他们又阻断了神经元中的sr表达，但肠道中的sr表达依旧可以消除果蝇夜间睡眠减少的问题。一系列的实验均表明，虽然sr在脑和肠内均有表达，但只有肠道细胞的sr表达对于睡眠调节有重要的意义。

各相关基因在脑、腹神经索和肠中的表达

讨论与展望

这项研究揭示了D-丝氨酸对于睡眠的重要生理作用，同时显现了肠道对于神经调节的重要意义。这也是首次在动物体内发现肠道中的某个内源基因表达对睡眠调节有作用。但SR作用的具体机制是什么样的，以及D-丝氨酸如何通过NMDAR1调节睡眠等问题，仍有待探讨，体内其他器官是否也能产生SR也尚待进一步研究。

毫无疑问，这样的发现想要拓展到哺乳动物和人类身上，还有很长的路要走。人和动物的睡眠紊乱已经被越来越多地发现与胃肠道生理变化相关，肠内分泌细胞和神经元间通过神经肽信号的沟通也已经被证实可以调节一些生理活动。人们仍在积极研究脑-肠-微生物网络的具体功能，希望未来，更多的肠道与神经系统调节间的密切联系能被发现、被阐明，特别是在哺乳动物和人体中的脑肠联系。希望在不久的将来，我们能够依此开发出一条全新的大脑功能调节方式，更好地造福于广大人类。