达托霉素

抗生素抑菌作用毒理学作用机制药代动力学体内活性和临床应用耐药性药物相互作用达托霉素试剂级价格

达托霉素

CAS号:103060-53-3
英文名:Daptomycin
中文名:达托霉素
CBNumber:CB8855073
分子式:C72H101N17O26
分子量:1620.67
MOL File:103060-53-3.mol

达托霉素化学性质

熔点 :202-204?C
沸点 :2078.2±65.0 °C(Predicted)
密度 :1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
闪点 :87℃
储存条件 :Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度 :methanol: soluble5mg/mL
酸度系数(pKa) :4.00±0.10(Predicted)
形态 :powder
颜色 :colorless to faint yellow
最大波长(λmax) :260nm(EtOH)(lit.)
Merck :14,2823
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20° for up to 3 months.
InChIKey :DOAKLVKFURWEDJ-RWDRXURGSA-N

安全信息

WGK Germany :3
RTECS号 :HB5626000
海关编码 :29419090
毒性 :LD50 i.v. in mice: 600 mg/kg (Debono)

达托霉素性质、用途与生产工艺

抗生素达托霉素是自链霉菌(S.reseosporus)发酵液中提取得到一种全新结构的环脂肽类抗生素，20世纪80年代由美国礼来公司发现，1997年由Cubist制药公司研发成功，它不仅具有新颖的化学结构，而且其作用模式也与任何一个已获批准的抗生素都不同：它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质，能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，并迅速杀死革兰氏阳性菌。达托霉素除了能作用于大多数临床相关革兰氏阳性菌外，更重要的是它在体外对已呈现甲氧西林(methicillin)、万古霉素和利奈唑烷等耐药性质的分离菌株具有强力活性，这个特性对于危重感染患者具有非常重要的临床意义。
2003年9月美国食品药品监督管理局首次批准达托霉素用于严重皮肤感染的治疗，2006年3月批准用于感染性疾病。
2006年1月获欧盟委员会批准用于治疗由某些革兰阳性菌所致复杂性皮肤和软组织感染。
2007年9月6日Cubist制药公司宣布，欧盟已经批准其抗菌药物注射用达托霉素（daptomycin for injection，Cubicin）用于治疗金黄色葡球菌所致右心感染性心内膜炎以及与右心感染性心内膜炎或复杂性皮肤和软组织感染相关的金黄色葡球菌菌血症。
2010年7月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息，就诊疗过程中使用静脉内注射药物达托霉素（daptomycin，Cubist制药公司生产，商品名Cubicin）可能引起嗜酸细胞性肺炎的问题提醒患者以及医疗专业人员。嗜酸细胞性肺炎是一种罕见且非常严重的疾病，其症状主要包括发热、咳嗽、呼吸急促以及呼吸困难。
达托霉素的别名为达妥霉素。
抑菌作用研究表明，达托霉素的抗菌谱活性与万古霉素比较相似，主要是对革兰阳性球菌有很强的抑菌作用，如对葡萄球菌spp 的MIC=0.125～0.5 μg/ml，对革兰菌spp的 MIC=0.06～0.5μg/ml，对肠球菌的MIC= 0.25～2.0 μg/ml。达托霉素对革兰阳性厌氧菌也有广谱的抗菌活性，对消化链球菌spp. 的MIC=0.12μg/ml，对梭菌spp.MIC=0.5 μg/ml，对乳杆菌spp.MIC=1 μg/ml。
达托霉素对于各种抗生素的耐药菌都有很好的抑菌活性，如对耐甲氨西林金葡萄菌 (MRSA)的MIC=0.06～0.5 μg/ml，对耐甲氧西林表葡萄菌的MIC=0.0625～1 μg/ml，对耐苯唑西林的表葡萄菌的MIC=0.12～0.5 μg/ml，对高度耐氨基糖甙类抗生素的肠球菌的MIC=2.5μg/ml，对GmrBIa-肠球菌的MIC =0.5～1 μg/ml，对糖肽类抗生素耐药肠球菌的MIC=1～2 μg/ml。
毒理学根据美国礼来制药实验室提供的数据显示，达托霉素是一种比较安全、低毒的抗生素。小鼠的LD50＝142～159 mg/kg(狗200 mg/kg)，无致死，可导致体重下降，食欲减退，猴的LD50=25～200 mg/kg。主要症状是昏睡、肌无力、共济失调、肌酐磷酸激酶提高，皮肤和眼睛接触后有轻微刺激。以25～125 mg/kg不同剂量对小鼠给药(静脉注射)一个月，各剂量组均出现肾皮层管状表皮和骨骼肌的退化，在150 mg/kg剂量组中还出现了坐骨神经退化现象，但不影响生育能力，无致畸作用。6个月的慢性毒性实验中，给狗静脉注射达托霉素，剂量分别为2，10，40 mg/(kg· d)，只有40 mg/(kg·d)剂量组的狗表现出膝跳反应丧失和中度神经轴突退化及轻微神经传递速度递减，但停药2周后功能可恢复正常，一次给药2.0mg/kg对人肌肉和神经系统无影响。
作用机制达托霉素（黑色表示）结构中环状结构为极性端，尾部为非极性端，与磷脂分子的结构接近。在钙离子的作用下，与细胞膜上的PG磷脂（黄色表示）相似相容，插入到双分子层中，低聚形成八面体的功能孔，细胞膜破坏，K+外流，细胞去极化，细胞膜电位的这种缺失抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，最终导致细菌细胞死亡。达托霉素的这种作用机制不同于任何其他的抗生素，即使跟两性霉素B等同属于作用于细胞膜的抗病原微生物药物，但作用也不完全相同。

达托霉素的作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的，因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难。
药代动力学健康志愿受试者一次给药 (静脉注射)0.5～6.0 mg/kg的6个不同剂量和1.0 mg/kg14C标记的达托霉素，结果表明达托霉素在体内的t1/2较长(t1/2＝6～8 h)，分布容积(V=0.1～0.2 L/kg)较小，肾清除率CLr＝0.17～0.2 ml/(min·kg)。达托霉素在血液中基本以非代谢的原药形式存在，肾脏为主要的代谢器官，78%左右的达托霉素从尿中排出体外，在尿中存在达托霉素的代谢产物，达托霉素在体内的分布情况尚不完全清楚.败血症和心内膜炎患者每隔12 h静脉注射达托霉素3mg/kg，与健康自愿者相比，血峰浓度(cmax)平均为35.45，比健康人偏低，稳态分布容积(Vss＝0.21)增大，而且清除率(CL)也提高了22%。
体内活性和临床应用本品主要应用于治疗由葡萄球菌、链球菌、肠球菌所致的心内膜炎、败血症、腹膜炎和尿路感染等疾病，尤其是各种耐药株所引起的心内膜炎。动物实验表明，使用达托霉素治疗由MRSA或其他耐药株所引起的心内膜炎、腹膜炎、肺炎、髓炎等疾病，其效果均优于或等于万古霉素，而且达托霉素在体内t1/2长，毒副作用较小，因此具有相当大的临床应用价值。在1990年10月报道了首例达托霉素对由金葡菌耐药株引起的心内膜炎治疗失败，分析其原因估计是达托霉素和蛋白质的高亲和力(90%)、给药剂量低及病人的药代动力学参数与健康人不同，达托霉素的药理学和临床应用的深入研究尚在继续中。
耐药性达托霉素耐药株出现的机率低，耐药性不强，从肺炎链球菌、肠球菌、葡萄球菌中，体外筛选达托霉素的耐药株，肺炎链球菌耐药株的发生机率最高，为1.2×10-6(16MIC)，金葡萄耐药株的发生率最低，为7.0×10-9(8MIC)，一般MIC提高8～32倍。用不含抗生素的培养基传代三次，耐药性下降至1/2～1/4，在兔心内膜炎模型中，达托霉素治疗后，13%的兔子产生达托霉素耐药性金葡萄菌，但耐药性减弱，这说明达托霉素耐药性的稳定可能涉及多点突变。
药物相互作用达托霉素与奈替米显、阿米卡星、亚胺培南、磷霉素联用时，有协同作用，可以提高抗菌活性，与替考拉宁、万古霉素联用时对Sma GmrBla-肠球菌有很好的抗菌活性，达托霉素与庆大霉素联用对耐糖肽类抗生素的粪链球菌也有协同作用。这在动物模型中已得到证实。达托霉素与妥布霉素联合治疗时，可以减轻妥布霉素的肾毒性，这一点与万古霉素正好相反。
用途医药中间体，用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染