洛沙坦

概述药理作用合成路线药代动力学适应症不良反应注意事项剂量和用法主要参考资料洛沙坦试剂级价格

洛沙坦

CAS号:114798-26-4
英文名:Losartan
中文名:洛沙坦
CBNumber:CB8120081
分子式:C22H23ClN6O
分子量:422.91
MOL File:114798-26-4.mol

洛沙坦化学性质

熔点 :183-184 C
沸点 :682.0±65.0 °C(Predicted)
密度 :1.35±0.1 g/cm3(Predicted)
蒸气压 :0.002Pa at 20℃
储存条件 :under inert gas (nitrogen or Argon) at 2-8°C
溶解度 :DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
形态 :Solid
酸度系数(pKa) :5-6(at 25℃)
颜色 :White to Off-White
水溶解性 :4.8mg/L at 20℃
LogP :1.1 at 20℃
CAS 数据库 :114798-26-4(CAS DataBase Reference)
EPA化学物质信息 :1H-Imidazole-5-methanol, 2-butyl-4-chloro-1-[[2'-(2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]- (114798-26-4)

安全信息

危险品标志 :Xi
危险类别码 :36/37/38
安全说明 :26-36
毒害物质数据 :114798-26-4(Hazardous Substances Data)

洛沙坦性质、用途与生产工艺

概述为血管紧张素Ⅱ的AT1型受体拮抗剂。可阻断内源性及外源性的血管紧张素Ⅱ所产生的促使血管收缩，醛固酮释放等作用；不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶，不影响血管紧张素Ⅱ及缓激肽的代谢过程。适用于治疗原发性高血压。
药理作用氯沙坦为血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药。血管紧张素 Ⅱ受体有两个亚型，即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织等，AT2受体主要分布于肾上腺髓质等部位。阻断AT1受体，可降低外周阻力和血容量，使血压降低，降压效能与依那普利相似。
合成路线
药代动力学氯沙坦口服吸收迅速，0.5h~1h达到血药峰值浓度，血药峰浓度为80ng/ml，肝脏首过效应显著，生物利用度为33%~37%，血浆蛋白结合率为98.7%，很难通过血脑屏障。消除半衰期为1.5h~2h。在肝脏经细胞色素酶代谢形成有药理活性的产物E-3174，其活性比母体约强15倍~30倍，蛋白质结合率大于99%，半衰期约为6h~9h，使降压作用进一步加强和持久。氯沙坦及其代谢产物大部分经肝脏和泌尿道排泄，口服一次剂量14C标记的氯沙坦后，大约35%的放射性出现在尿中，58%出现在粪便中。
适应症改善高血压患者心率变异性作用：分别对50 例健康查体者和90 例高血压患者口服氯沙坦, 结果显示植物神经损害与病情呈正相关。各期高血压病患者在经氯沙坦治疗后血压有效下降的同时,心率变异性损害均有改善。
对老年高血压病患者胰岛素抵抗的影响：以18例健康老年人为对照, 观察36 例老年E H 患者服用氯沙坦率50gm 前及12周后的平均动脉压(MAP)、空腹及餐后血糖(BG)、血胰岛素(IS)、C肽(CP )值, 计算出胰岛素敏感数(ISI), 以了解氯沙坦对老年高血压患者胰岛素抵抗(IR) 的影响。经氯沙坦治疗后, EH组除MAP显著下降(P< 0.0 1)外, 空腹及餐后2h IS值亦明显降低(P<0.05), ISI 显著升高(P<0.05), 证明老年高血压患者存在IR, 氯沙坦不仅有良好的降压效果, 并能改善高血压患者的IR。
对自发性高血压大鼠心肌纤维化的抑制作用：
用自发性高血压大鼠16只随机分为治疗组和对照组, 另设同源的WKY大鼠10只为正常对照组。治疗组口服氯沙坦20gm/kg qd, 服药6周。结果治疗前后心率无明显变化, 左室心肌左室/体重比、心肌间质胶原容积百分比和血管周围胶原面积/周长比服药后明显下降, 表明氯沙坦对自发性高血压大鼠治疗6周可有效降低血压,部分逆转心肌纤维化和左室肥厚, 对心率无明显影响。
不良反应氯沙坦的耐受性良好，不良反应较少且轻微和短暂，一般不需中断治疗。一项临床研究表明，疗程8周~12周，氯沙坦和安慰剂组的不良反应发生率分别为15.3%和15.5%。常见的不良反应应有头晕、头痛、乏力、腹痛、腹泻、转氨酶增高、关节痛、背痛、咳嗽、荨麻疹、体位性血压、罕见血管性水肿。氯沙坦很少发生乏力副作用。由于氯沙坦出色的耐受性使服用该药的病人停药率只有2.3%。与地高辛同时应用时，不影响地高辛的药代动力学性质。
注意事项对本品过敏者禁用，孕妇禁用。对于血容量耗竭患者在开始应用本品之后可能出现低血压症状，应考虑减少剂量或在应用本品前改善症状。
剂量和用法临床主要用于高血压和充血性心力衰竭。口服： 10～100mg，qd;一般维持量50mg，qd。剂量增加，抗高血压效果不再增加。
主要参考资料 1. 张庆宪. 常用新药精汇手册[J]. 河南科学技术出版社, 2009: 179-181.
2. http://baike.baidu.com/view/138773.htm
3. 徐红等. 临床常用药物[J]. 山东科学技术出版社, 2005：108.
4. 闫起强等.氯沙坦的合成[J]. 合成化学, 2010, 18(1):83-85.
5. 王佩等.氯沙坦的药理及临床应用[J] .临床药学, 1999, 6(3):26-27.
6. 张玉英等.氯沙坦的药理作用及抗高血压疗效[J] .China Pharmacist, 2002, 5(7):438-439.
7. 周文.最新药物手册[J] .山东科学技术出版社, 2005. 252-254.
8. 杨大明.临床用药速查手册[J] .江苏科学技术出版社, 2005.
化学性质淡黄色固体，熔点183.5～184.5℃。pKa：5～6。
用途第一个口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。主要用于原发性高血压。
生产方法 2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑(I)和甲醇钠的甲醇溶液搅拌0.5h后，生成的钠盐再和4’-溴甲基-2-氰基联苯(Ⅱ)在二甲基甲酰胺中搅拌过夜，得到化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)通过二步反应转化为化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)和叠氮钠在含氯化铵的二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌2天，再在120℃下搅拌11天，得到化合物(V)。最后酸性水解得到氯沙坦。