苯并咪唑核苷

简介作用机制药物代谢动力学药理作用市场情况生物活性靶点体外研究苯并咪唑核苷试剂级价格

苯并咪唑核苷

CAS号:176161-24-3
英文名:BENZIMIDAVIR
中文名:苯并咪唑核苷
CBNumber:CB6375292
分子式:C15H19Cl2N3O4
分子量:376.24
MOL File:176161-24-3.mol

苯并咪唑核苷化学性质

沸点 :611.0±65.0 °C(Predicted)
密度 :1.67±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
储存条件 :2-8°C(protect from light)
溶解度 :Soluble in DMSO
形态 :Powder
酸度系数(pKa) :13.20±0.70(Predicted)
颜色 :White to off-white

苯并咪唑核苷性质、用途与生产工艺

简介
马立巴韦（Maribavir）是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物，属于pUL97蛋白激酶抑制剂，对CMV具有独特的作用机制。马立巴韦的口服吸收率高而不良反应较少，具有较好的临床安全性。马立巴韦最初由密歇根大学开发，而后授权给葛兰素史克制药。目前马立巴韦分别由葛兰素史克制药、Shire Pharmaceuticals 和武田制药在全球多个国家和地区进行Ⅲ期临床试验。
作用机制马立巴韦是 pUL97 蛋白激酶抑制剂。酶动力学实验证实，马立巴韦是腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的竞争性抑制剂，与ATP在pUL97的催化区域竞争性结合 pUL97。马立巴韦对病毒的抑制活性不需要通过细胞内的磷酸化激活。当pUL97蛋白激酶活性被马立巴韦抑制后，其蛋白在核内的扩张和再分布延迟，进而抑制细胞核的重组和细胞质中复合物的组装。马立巴韦对 CMV 的效力约为更昔洛韦的 10倍，半数有效浓度（EC50）大约为 0. 3 μmol/L。
药物代谢动力学临床前药物代谢动力学研究表明，马立巴韦具有良好的口服生物利用度。马立巴韦在大鼠中的口服利用度大于90%，在猴中口服利用度大约为50%。马立巴韦主要通过大鼠和猴的胆汁排泄而清除，其次通过肾脏和代谢清除。马立巴韦在体外与血浆蛋白高度结合，主要与白蛋白结合，其蛋白结合率：人 98%、猴84%、大鼠88%及小鼠85%。
药理作用马立巴韦是一种新型抗巨细胞病毒(CMV)药物,通过抑制pUL97蛋白激酶,阻断病毒的复制。该药物在全球多个国家和地区进行了Ⅲ期临床试验,并于2021年2月宣布Ⅲ期临床试验成功。马立巴韦有望成为治疗CMV感染的新选择,并将对移植后难治性CMV感染的治疗方法重新定义。
市场情况 2021年10月7日，武田药品有限公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）抗菌药物咨询委员会（AMDAC）一致投票推荐使用马立巴韦（maribavir ，TAK-620）治疗难治性巨细胞病毒（CMV）感染和对更昔洛韦（ganciclovir）、缬更昔洛韦（valganciclovir）、膦甲酸钠（foscarnet）或西多福韦（cidofovir）具有基因型抗性的移植受体疾病。委员会还一致投票推荐使用马立巴韦治疗对更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦没有基因型抗性的移植受者的难治性CMV感染和疾病。这两项建议都是基于2期和3期TAK-620-303（SOLSTICE）试验的结果。
生物活性 Maribavir 是一种有效抑制野生型 pUL97 催化的组蛋白磷酸化，IC50 为 3 nM。Maribavir 可有效作用于 HCMV 和 Epstein-Barr 病毒 (EBV)。
靶点

HCMV
体外研究

Maribavir is a potent inhibitor of the autophosporylation of the wild type and all the major Ganciclovir (GCV) resistant UL97 mutants analysed with a mean IC ₅₀ of 35 nM. The M460I mutation results in hypersensitivity to Maribavir with an IC ₅₀ of 4.8 nM. A Maribavir resistant mutant of UL97 (L397R) is functionally compromised as both a Ganciclovir kinase and a protein kinase (~ 10% of wild type levels). Enzyme kinetic experiments demonstrate that Maribavir is a competitive inhibitor of ATP with a K _i of 10 nM. Maribavir (1263W94) inhibits viral replication in a dose-dependent manner, with IC ₅₀ of 0.12±0.01 μM as measured by a multicycle DNA hybridization assay. The pUL97 protein kinase is strongly inhibited by Maribavir, with 50% inhibition occurring at 3 nM.