肽类激素 来源 性状 发现历史 降钙素的作用与用途 对骨质疏松的预防与治疗 降钙素缺乏症 降钙素测定 降解灭活 对钙磷代谢的影响 对其他电解质的影响 注意事项
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降钙素

肽类激素 来源 性状 发现历史 降钙素的作用与用途 对骨质疏松的预防与治疗 降钙素缺乏症 降钙素测定 降解灭活 对钙磷代谢的影响 对其他电解质的影响 注意事项
降钙素,9007-12-9,结构式
降钙素
  • CAS号:9007-12-9
  • 英文名:Calcitonin
  • 中文名:降钙素
  • CBNumber:CB5127317
  • 分子式:C145H240N44O48S2
  • 分子量:3431.85
  • MOL File:9007-12-9.mol
降钙素化学性质
  • 储存条件 :−20°C
  • 溶解度 :0.05 M acetic acid: 1 mg/mL, clear, colorless
  • 形态 :powder
安全信息

降钙素性质、用途与生产工艺

  • 肽类激素 降钙素是由甲状腺C-细胞分泌的一种肽类激素。人的C-细胞处于甲状腺滤泡旁，称为滤泡旁细胞。C-细胞内贮存的激素量较多，即使没有新的激素合成，贮存的降钙素也足够维持很多小时的正常分泌。目前已分离出来的各种动物的降钙素都是由32个氨基酸残基所组成的多肽。在分子中N-末端第1与第7个氨基酸之间都有双硫键，而C-末端则都是脯氨酸酰胺。为了保持降钙素的全部生物活性，全部32个氨基酸都是必须的。在哺乳动物体上测试表明猪、牛和人的降钙素具有相似的生物活性，而鲑的降钙素的活性比人的强20～40倍。
    人降钙素是一个单链32个氨基酸的多肽，分子量约3500。降钙素在合成过程中，先形成一分子量为15000的前体物，继而脱去一段氨基酸，成为分子量为13000的降钙素原。具活性的降钙素为单体，从甲状腺髓样癌也能分离出降钙素的双体。正常人、甲状腺髓样癌、慢性肾功能衰竭病人血浆中降钙素为异质性的，最少有5种形式，其分子量与降钙素单体相等或更大。
    人降钙素的氨基酸顺序
    图1为人降钙素的氨基酸顺序
  • 来源 降钙素系由甲状腺滤泡旁细胞分泌的含有32个氨基酸的多肽激素。本品分别提取自鲑鱼、猪、牛、羊和人。由于来源不同，各提取物的氨基酸顺序也不相同。其中以鲑鱼降钙素活性最高，作用较猪或人降钙素高20～40倍。现已有人工合成的鲑鱼降钙素和人降钙素。
    以上信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理
  • 性状 鲑降钙素为白色或类白色粉末。溶于水和氢氧化钠溶液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿和乙醚，略溶于矿酸溶液。
  • 发现历史 加拿大生理学家Copp于1961年提出，哺乳动物有一种降血钙的激素，最初认为它来自甲状旁腺，后很快证实，它来自甲状腺C细胞，并命名为降钙素。人降钙素是由32个氨基酸组成的多肽，其他种属的降钙素组成5种降钙素，有相同之处，又有不同点。化学结构的共同点是1位和7位之间有二巯键相连结，都由3个氨基酸组成，其羧基端是脯氨酸。降钙素、PTH和VD是调节机体钙磷代谢、骨组织更新的三大重要激素。降钙素和PTH相互拮抗，和血钙相互呈负反馈性调节。降钙素的测定对起源于甲状腺C细胞的甲状腺髓样癌及异位分泌的支气管肺癌的早期诊断有重要价值。降钙素的制剂如密钙息、益钙宁对骨质疏松的防治效果是肯定的，它们对骨质疏松的骨痛及晚期癌肿的转移性疼痛均有明显的中枢性止痛疗效。
  • 降钙素的作用与用途 降钙素的作用主要是通过对骨骼、胃肠道和肾脏的调节使血钙降低。
    ①对骨骼的作用：能抑制骨骼中破骨细胞的溶骨作用，抑制骨钙再吸收而防止骨骼破坏。由于抑制骨骼溶解，因而使过度增高的血钙下降。还可抑制骨盐的溶解和转移，抑制骨质分解，提高骨的更新率，增加尿钙、尿磷的排泄，引起低钙血症或低磷血症，在体内降低血钙很短暂。本品还能对抗甲状旁腺激素对骨骼的作用。
    ②对胃肠道的作用：可抑制肠道转运钙，抑制胃酸、胃泌素和胰岛素的分泌。其他还可抑制促甲状腺激素、黄体生成激素和生长激素的分泌。
    ③对肾脏的作用：通过减少肾小管重吸收，使尿钙、磷、钠排出量增加，但不会使血钙降至正常范围以下，对钾和氢离子的影响很小。
    临床上降钙素可用治疗于变形性骨炎 (Paget病)、老年性骨质疏松症、高钙血症及高磷酸血症等。
  • 对骨质疏松的预防与治疗 降钙素对破骨组织细胞有急性抑制作用，能减少体内钙由骨向血中的迁移量。骨转化率增高的病人或实验动物，注射降钙素后血浆钙明显下降，但骨转化率正常的成人则无上述反应。鱼降钙素增加尿中钠、钙和磷的排泄，但人降钙素的上述作用轻微。降钙素的主要作用是在“钙应激期”，如儿童生长期、妇女妊娠期、哺乳期等。在此期间，血清降钙素明显升高，起到促进骨骼发育和保护骨骼的作用。妇女绝经后骨丢失增加，相关的现象是血钙和血降钙素水平降低，应用降钙素治疗可减轻这种骨的不断丢失。降钙素除可抑制骨吸收外，对许多骨代谢疾病所引起的骨痛症状也有很好的疗效，但目前对其作用机制尚不完全明了。
  • 降钙素缺乏症 降钙素缺乏症指血浆中降钙素浓度明显低下，甚至完全缺如，可见于甲状腺发育不全或甲状腺全切后，临床上最常见的降钙素缺乏见于各种原因引起的甲状腺炎，尤其是慢性淋巴细胞性甲状腺炎甲状腺的C细胞受累时。由于钙清除率缓慢性增加，降钙素缺乏时，常无高血钙的出现，这意味着机体十分容易适应降钙素缺乏症所产生的变化。异位分泌的降钙素样物质调节钙的作用不甚明显。由于降钙素能有力地抑制破骨细胞的骨吸收，降钙素缺乏可加速骨丢失，妇女降钙素浓度低于男性，这也是更年期后骨质疏松的原因之一。
  • 降钙素测定 降钙素的合成和分泌，受血钙浓度控制。它和甲状旁腺激素共同调节钙磷代谢。此外，胰高血糖素、胃肠道激素、去甲肾上腺素等也能促进降钙素分泌。测定血清降钙素含量变化主要用于研究甲状腺与甲状旁腺功能和钙磷代谢。测定方法有： ①生物法：此法只适用于甲状腺髓样癌患者血浆中降钙素含量的测定，对正常人，因血浆中降钙素含量极微，不能用此法直接测得;②放射免疫分析法： 将血清、尿液或组织抽提液稀释至适当浓度后，加入一定量的放射性核素标记的降钙素和抗血清进行竞争结合。然后用一定方法将游离的核素标记降钙素和同抗体结合的标记降钙素分开，进行核素计数测定，根据标准曲线可算出降钙素的含量。
    当降钙素浓度在33～160ng/ml时，放射免疫分析法结果与Tashjian生物法测定所得结果一致；但当浓度超过160ng/ml时，则生物法测定的结果偏高。血清降钙素正常值为10～380pg/ml;80%正常人<100pg/ml*，未经浓缩的尿液低于1.0ng/ml。早期或替代期的甲状腺髓样癌患者，血清降钙素浓度低于0.1～1.0ng/ml;静脉钙灌注后，可上升至1.0ng/ml以上;已有临床症状者，血清降钙素有规则地升高，经常在10～100ng/ml以上，同时尿降钙素也可上升至300ng/ml。血中降钙素浓度与肿瘤大小有关，并能简单而有效地估计治疗效果。此外，某些疾病如Zollinger-Ellison综合征和类癌瘤等，血清降钙素也略有增高。
  • 降解灭活 降钙素主要在肾中降解，正常时，尿中测不到降钙素单体。人降钙素的半寿期为10分钟。降钙素使血钙与血磷的比值降低，这是由于降钙素抑制破骨细胞活动，使骨的吸收抑制，尿羟脯氨酸的排泄减少，同时肾小管对钙和磷的重吸收减少。此外，钠、钾、镁的重吸收也减少。降钙素较大剂量还可减少胃泌素和胃酸的分泌，增加小肠钠、钾、氯化物和水分的分泌，严重高降钙素血症可引起分泌性腹泻。
    人血浆中降钙素的浓度非常低，为10～50ng/L，但其他动物如猪、牛、鸡、鱼等则高得多，约为人的10至几千倍。血循环中的降钙素大部分与血浆中的蛋白质如免疫球蛋白、α2脂蛋白和清蛋白等结合。
  • 对钙磷代谢的影响 降钙素的靶器官主要是骨胳、肾脏和小肠。降钙素主要抑制骨胳中骨盐的溶解，使骨胳中钙的释出减少，而骨胳对血钙的摄取仍在进行，因而血钙降低。此外，降钙素还可抑制肾近曲小管对磷和钙的重吸收，使尿磷和钙排泄增加。降钙素在生理剂量时又可抑制小肠中钙的吸收(但大剂量时反促进小肠中钙的吸收)。这些作用的结果均帮助使血钙降低。
  • 对其他电解质的影响 降钙素在生理浓度时有明显的促进尿Na排泄的作用，因此可以使体液容量减少，起着与醛固酮拮抗的作用。此外，并可使尿镁排泄增加; 对尿K的排泄也有较弱的促进作用。
    降钙素和甲状旁腺素对尿中电解质排泄的影响(人)
    图2为降钙素和甲状旁腺素对尿中电解质排泄的影响(人)
  • 注意事项 降钙素对变形性骨病及其他骨质周转增加之慢性疾病，需几个月或甚至几年的治疗时间。血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸排泌显著下降，通常可降至正常水平，而且疼痛可完全缓解。偶见降低后再升高，此时，应根据临床表现，决定是否继续治疗。如果停药，异常的骨代谢在1～2月后可能复发，需要重新使用密钙息治疗。长期使用本药可出现抗体，但通常并不影响药物的临床疗效，长期使用亦可见药物失效(“脱逸现象”)，这可能是结合部位饱和所致，而与抗体产生无关，停止用药后，降钙素的治疗反应可恢复。慢性鼻炎可增加鼻内使用本药的生物利用度，故慢性鼻炎患者应慎用。
  • 化学性质  本品是由猪甲状腺、鳗类心脏等提取或人工合成的32个氨基酸残基组成的单链多肽，N末端为半胱氨酸，与7位的半胱氨酸间形成一个二硫键，C末端为脯氨酰胺。白色粉末或类白色粉末，溶于水和碱液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿和乙醚，难溶于无机酸溶液。可被胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、多酚氧化酶、过氧化氢氧化、光氧化及N-溴代琥珀酰亚胺破坏其活力。
  • 用途  用于骨质疏松伴有骨疼、高钙血症及其危象、继发于乳腺、肺、肾及其他恶性肿瘤引起的肿瘤性骨质溶解、变形性骨炎、神经营养不良疾病、急性胰腺炎等。
    不良反应和禁忌：恶心，偶见呕吐、轻微面部潮红伴有热感。罕见过敏反应。
  • 生产方法  猪降钙素制造
    样品处理、分离 将猪甲状腺绞碎，丙酮脱脂成甲状腺粉，加0.1 mol/L盐酸1540 L，60℃搅拌1h，加水1620 L，搅拌1h，离心，沉淀用水洗，合并上清液和洗液再搅拌2h离心。在上清液中加入15L(异戊醇)：(乙酸)：(水)=20：32：48(体积比)的混合液搅匀，在50℃时，用硅藻土助滤。
    猪甲状腺[丙酮]→甲状腺粉[HCl, 水]→[60℃]上清液[异戊醇，HAc]→[50℃]沉淀
    离心、过柱、无菌灌封 将沉淀溶于0.3mol/L氯化钠8L，用HCl调 pH 2.5，离心，将滤液用10倍水稀释，过柱，柱用0.02 mol/L乙酸缓冲液平衡，收集含有降钙素的溶液，冻干即得粉末。无菌灌封得成品。
    沉淀[NaCl,HCl]→[pH2.5]离心液[CM-Cellulose柱]→[60℃]溶液[冻干]→成品
    鳗降钙素制造
    将3kg鳗心脏或心包膜，用丙酮(含0.6g EDTA)于5℃浸泡5h，脱水后在15L氯仿中于5℃浸泡5h，再用丙酮浸泡三次，自然干燥得干物质。
    鳗心脏或心包膜[丙酮，氯仿]→[5℃; 5h]干物质
    将干物质用正丁醇(7.5%)、乙酸(15%)、水在50℃提取24 h，提取液加冷丙酮，沉淀析出。过夜，加0.1 mol/L盐酸溶解，经SephadexG-25、Sp-SephadexG-25过滤。滤液用Amicon UM-2滤膜过滤，浓缩，再经SephadexG-50、CMC、SephadexG-50柱层析，即得成品。
    干物质[正丁醇、乙酸、水]→[50℃提取24h]提取液[冷丙酮]→沉淀[盐酸、柱层析]→鳗降钙素
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