帕妥珠单抗

乳腺癌药物药理作用药动学临床应用不良反应生物活性靶点体外研究体内研究帕妥珠单抗试剂级价格

帕妥珠单抗

CAS号:380610-27-5
英文名:Pertuzumab
中文名:帕妥珠单抗
CBNumber:CB41856062
分子式:C17H27NO2
分子量:277.40178
MOL File:380610-27-5.mol

安全信息

毒害物质数据 :380610-27-5(Hazardous Substances Data)

帕妥珠单抗性质、用途与生产工艺

乳腺癌药物帕妥珠单抗由Genentech公司研发，罗氏制药于2009年收购了Genentech，所以帕妥珠单抗的药品专利现在由罗氏制药掌握。
帕妥珠单抗（Pertuzumab，也被称作2C4，商品名Perjeta）是一种单克隆抗体。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了乳腺肿瘤的生长，适用为：
（1）与曲妥珠单抗[trastuzumab]和多西他赛[docetaxel]联用对HER2-阳性转移乳癌(MBC)对转移疾病既往未接受抗-HER2治疗或化疗患者的治疗。
（2）与曲妥珠单抗和多西他赛联用作为新辅助的治疗患者有HER2-阳性，局部晚期，炎症，或早阶段乳癌(或直径大于2 cm或淋巴结阳性)对早期乳癌完整治疗方案的一部分。这个适应证是根据病理学完全缓解率。在无事件生存或总体生存没有可得到的资料显示改进。
2018年12月17日，国家药品监督管理局批准了乳腺癌创新靶向药帕妥珠单抗注射液（英文名：Pertuzumab Injection）的进口注册申请，联合曲妥珠单抗和化疗，用于具有高复发风险的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
2019年8月16日，罗氏乳腺癌药物Perjeta（帕妥珠单抗，中文商品名：帕捷特）新适应症的上市申请（JXSS1800020）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，新获批适应症为：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。这是继去年12月17日被NMPA首次批准为高复发风险的HER2+早期乳腺癌患者的辅助治疗药物后，Perjeta在中国市场以“优先审评”方式收获的第2个适应症。
药理作用
帕妥珠单抗以HER-2细胞外的二聚化结构域(亚结构域Ⅱ)为靶点，从而阻碍HER-2与其他HER族成分[包括表皮生长因子受体(EGFR)、HER-3和HER-4]依赖配体的异源二聚化。因此本药通过两个主要的信号通路[有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)]阻碍配体发起的细胞内信号转导。阻碍这些信号通路可分别导致细胞生长停滞和细胞凋亡。此外，本药介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。本药单用可抑制人肿瘤细胞的增殖;在HER-2过度表达的异种移植模型中，本药与曲妥珠单抗合用可增强抗肿瘤活性。
药动学本药在2～25mg/kg剂量范围内的药代动力学呈线性。初始剂量为840mg，此后每3周给予维持剂量420mg，在第一次给予维持剂量后达到稳态血药浓度。清除率中值为一日0.24L，半衰期中值为18日。
临床应用 1.与曲妥珠单抗和多西他赛联用于先前未接受过抗人表皮生长因子受体-2(HER-2)治疗或化疗的HER-2阳性的转移性乳腺癌(MBC)。
2.作为早期乳腺癌完整疗法的一部分，与曲妥珠单抗、多西他赛联用于HER-2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌(肿瘤直径>2cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗。
不良反应 1. 心血管系统左心室功能不全[包括症状性左心室收缩功能不全(充血性心力衰竭，CHF)]。
2. 代谢/内分泌系统低钾血症。
3. 呼吸系统上呼吸道感染、呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽、鼻出血、口咽部疼痛。
4. 肌肉骨骼系统肌痛、关节痛。
5. 免疫系统超敏反应、抗体形成。
6. 神经系统周围神经病变、头痛、头晕、失眠。
7. 肝脏丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。
8. 胃肠道腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、便秘、味觉异常、食欲降低、消化不良。
9. 血液中性粒细胞减少(包括发热性中性粒细胞减少)、贫血、白细胞减少、血小板减少。
10. 皮肤脱发、皮疹、指甲异常、瘙痒、皮肤干燥、甲沟炎、掌跖红斑感觉不良综合征。
11. 眼泪液增加。
12. 其他疲乏、虚弱、黏膜炎、外周水肿、发热、输液反应、胸腔积液。
生物活性 Pertuzumab (anti-HER2)是一种人源单价克隆抗体，抑制HER2二聚化、破坏HER2与其他HER家族成员结合的能力。MW: 148 KD。
靶点
Target Value
HER2
()
体外研究
Pertuzumab (anti-HER2)显著地抑制HRG-α刺激的11_18细胞生长。Pertuzumab阻止HRG-α刺激的HER3、MAPK、Akt的磷酸化。但pertuzumab不能抑制EGF刺激的EGFR和MAPK磷酸化。免疫沉淀实验证明pertuzumab抑制HRG-α刺激的HER2/HER3异源二聚体的形成。在EGFR、HER2和HER3都过表达的PC-9细胞中，HRG-α刺激HER3磷酸化，但是HRG-α并不刺激细胞生长，也不被pertuzumab所抑制。Pertuzumab与ErbB2的domain II中心结合，在空间上抑制了其结合口袋、阻止受体的二聚化和信号传递。Pertuzumab对人源ErbB2具有特异性，不与啮齿类ErbB2 (neu)以可检测到的亲和力结合。
体内研究 Pertuzumab (anti-HER2)在小鼠移植瘤模型中，单药给药具有抗肿瘤活性。Pertuzumab与trastuzumab结合在NCI-N87人类胃癌移植瘤模型中能够强力地减少EGFR-HER2信号，从而展现出比单药给药更为显著的抗肿瘤活性。