化合物 T12069

MK-8353是一种有效的、选择性的ERK1/ERK2抑制剂，对活化和非活化的ERK1/2都具有活性。在体外，MK-8353不是人源CYPs 1A2, 2C9, 2C19 或 2D6的有效抑制剂，但抑制CYP 3A4和2C8，IC50分别为1.7和3.5 μM。MK-8353是hERG current的抑制剂，但是抑制作用比为微弱，IC16（抑制16%时的浓度）为0.6 μM。MK-8353抑制A2058, HT-29和Colo-205细胞增殖的IC50值分别为371 nM， 51 nM和23 nM。除了抑制ERK激酶的活性，MK-8353还阻止MEK对ERK的磷酸化。MK-8353具有高选择性，0.1 μM时，它对激酶库（包含227种人源激酶）中所有的酶的抑制作用都不超过35%；在浓度为1 μM时，仅对三种激酶（CLK2、FLT4和Aurora B）的抑制作用大于50%。

在雄性CD1小鼠、Sprague Dawley大鼠、豚鼠、猎犬和食蟹猴中检测MK-8353的药代动力学和代谢参数。除了食蟹猴，静脉注射的MK-8353在其他所有物种体内具有中等清除率，半衰期在1.3-2.8小时范围内，平均停留时间为1.5-4小时。在小鼠、大鼠和犬类中，MK-8353具有合适的口服生物利用度（23-80%）。但在食蟹猴中，口服生物利用度低（2%）。MK-8353在Caco-2细胞中通透性高（135 nm/sec），表明它在人类肠道的吸收和渗透性可能较高。其在小鼠、犬类和食蟹猴中的稳态量约为0.9-3.3 L/kg，而在大鼠中约为0.1 L/kg。在好几种BRAF突变的动物模型中，MK-8353具有抗肿瘤活性。