磷酸西他列汀一水合物

磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate，商品名Januvia,代 号MK- 0431)简称西他列汀，由美国Merck公司生产，于 2006年10月被美国食品与药品管理局(FDA)批准上市,用于 治疗2型糖尿病。
磷酸西他列汀治疗 2 型糖尿病效果十分理想。作为一种新型抗糖尿病药物，磷酸西他列汀具有血糖依赖性，降糖作用适中，在增加胰岛素分泌的同时不会发生低血糖，有效减轻饥饿感等优势，且无恶心呕吐、水肿及增加体质量等副作用。

在T细胞表面存在的DPP-4,被称为CD26,在免疫系统 中起着重要作用。DPP-4除降解Increl in，还可降解很多其它 物质,如生长激素释放激素(GHRH).神经肽Y、垂体腺苷酸环 化酌激活肽(PACAP).胃泌素释放肽(GRP)等。
lncret in在体内的半衰期很短，可很快被DPP-4降解， GLP-1在血浆中的的tv2≈1 min。围绕Incret in的研究主要有两方面，一是研发出不能被DPP-4降解，且具有GLP- 1 活性的GLP-1类似物。如2005年美国FDA 批准上市的依那 克肽，它是GLP-1受体激动药是一种不易被降解的经皮下 注射的多肽。二是研发DPP-4的抑制剂，西他列汀便是其中 的一种。
西他列汀能够抑制DPP- 4，提高血浆中GLP-1和GIP 活性，轻度增加其含量，所以在发挥降糖作用同时不引起因 GLP-1含量过高而产生的恶心.呕吐等副作用例.由于它刺激 胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低口服降糖药低血糖 的发生率。另外,西他列汀作用具有高度选择性。研究发现,其 对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高约2600倍,故 很少发生因 DPP-8和DPP-9受抑制而引起的副作用。

西他列汀为口服制剂,每日1次,每次100 mg。研究发现 24 h中只要血浆中西他列汀浓度> 100 nm ol·L^-1，就能起到 有效抑制DPP-4的作用(抑制0%的DPP-4的活性。 同时也有研究发现，西他列汀200 mg的治疗效果并不优于 100 mg。该药的相对吸收速度较快，平均达峰时间为在药物 吸收后1~4 h，且不受饮食影响，tv2= 12.4 h,浓度-时间曲 线下面积(AUC)为8.52 ug·h·L^-1，生物利用度为87%,与 血浆蛋白的结合率较低（约38%）而且具有可逆性，但在组织 中分布较广,分布体积为198L,其清除主要是通过肾脏直接排 出( 79%),其余的经代谢后排出。对于肾脏功能不好的患者,应 适当减少其用量。研究发现,对于轻度肾功能损害(内生肌酐清 除率为30～50 mL- min，患者，只需用药量的1/2,对于重 度肾功能损害(内生肌酐清除率<30 mL- min^-1)患者,只需 用药量的1/4。与其它降糖药物合用时，西他列汀不会很明显 的改变其它降糖药物的药动学途径,而其它降糖药物也不会明 显改变西他列汀的代谢途径。

以 2，4，5-三氟苯乙酸为原料，与 2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮缩合得到二酮化合物2，2在甲醇中加热脱羧得到-酮酯(3)，3 与 (S) -苯甘酰胺反应得到手性烯胺(4)，4 经硼烷/L-二苯基脯氨醇(CBS催化剂)不对称还原得到一对非对映异构体 5a 和 5b，其中，5a 经切除手性辅助基、Boc 保护氨基、水解共 7 步反应得到关键中间体(R) -3-( 叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(8) ，8 在 EDC 作用下与1，2，4-三唑并吡嗪缩合、 脱除 Boc 保护基制得目标产物 1，总收率为33% ，整个合成路线如图 1 所示。

磷酸西他列汀是由德国默克公司开发的首个获得美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制剂类药物，是一种新型降糖药,可提高人体自身降低过高血糖水平的能力,通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。本品的特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。经临床552例轻中度2型糖尿病患者验证，每天服一次磷酸西他列汀，每次服100毫克，服药12周后可使糖化血红蛋白降低0.6%-1.1%。不良反应发生率与安慰剂相似，最常报告的不良反应（发生率＞5%，且高于安慰剂）是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。
临床研究表明，磷酸西他列汀作为单药治疗2型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，β细胞功能障碍（胰岛素的释放减少），以及α细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖的产生）发挥作用。但该药不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治疗。