恩替卡韦

乙肝治疗一线药物作用机制副作用用法用量阿德福韦酯生殖毒性恩替卡韦试剂级价格

恩替卡韦

CAS号:142217-69-4
英文名:Entecavir
中文名:恩替卡韦
CBNumber:CB0506719
分子式:C12H15N5O3
分子量:277.28
MOL File:142217-69-4.mol

恩替卡韦化学性质

熔点 :249-252°C
沸点 :661.4±65.0 °C(Predicted)
密度 :1.81±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :-20°C
溶解度 :DMSO (Slightly), Methanol (Sparingly)
酸度系数(pKa) :14.22±0.60(Predicted)
形态 :powder
颜色 :white to beige
旋光性 (optical activity) :[α]/D +25 to +40°, c = 0.2 in H2O
稳定性 :Hygroscopic
CAS 数据库 :142217-69-4(CAS DataBase Reference)

安全信息

安全说明 :24/25
WGK Germany :3
海关编码 :29339900
毒害物质数据 :142217-69-4(Hazardous Substances Data)

恩替卡韦性质、用途与生产工艺

乙肝治疗一线药物恩替卡韦是一种用于治疗乙肝病毒感染的新一代鸟嘌呤核苷类似物口服药，主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最强、变异几率最低的核苷类似物。
数据表明：不同的慢性乙肝患者，包括核苷初治、核苷经治以及肝硬化的患者，通过使用恩替卡韦片治疗可以迅速控制病情，轻松抵达治疗的现实终点，即乙肝病毒不可测；通过坚持治疗，相当一部分患者可以抵达治疗的满意终点，即e抗原血清学转换，部分患者甚至可抵达治疗的理想终点，即表面抗原转阴。
作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。
副作用在乙肝治疗中，恩替卡韦作为一线抗病毒药物，在乙肝抗病毒治疗上的效果是值得肯定的，对病毒复制活跃、血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝患者的治疗效果显著。但是，恩替卡韦的临床应用却因为恩替卡韦的副作用而受到影响。最常见的恩替卡韦副作用有:ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠、风疹和消化不良，也可见于中性粒细胞轻度下降等。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。
据研究同时发现，作为同一种类型的抗病毒药物，恩替卡韦与第一代抗病毒药物等有类似的副作用，如酸中毒、肝肿大、肝脏脂肪变性等，停药后也会出现反跳现象。在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常;在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。
在恩替卡韦的副作用中，最不容易让患者接受的是耐药，一定发生耐药，会增加治疗难度，用药时间会增长，患者的心理压力和经济压力也会增大，中途停药有可能造成病情反弹。虽然恩替卡韦是现有核苷类似物中抑制病毒力强、而耐药变异率最低(初治病例4年低于1%左右)的药物，但价格也是最贵的，更适合有经济条件者长期治疗。
由于恩替卡韦的副作用比较多，乙肝患者应在专科医生的指导下服用恩替卡韦，一旦出现不适应及时向医生反映，在必要的情况下及时调整治疗方案。而且使用恩替卡韦治疗并不能降低乙肝经性接触或血源传播乙肝病毒的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。
用法用量慢性乙肝患者应在有经验的医生指导下服用本品。推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg两片),空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
阿德福韦酯阿德福韦酯通过调节人的免疫系统，让免疫系统攻击被HBV侵入的肝细胞，从而清除病毒，但是这种方法都会产生耐药性，同时对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性，如果每天进食1mg，在三个月就会产生肾毒性，严重的会导致肾功能衰竭。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦,阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。
阿德福韦酯适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
肝损伤是乙肝治疗过程中经常遇到的情况，乙肝治疗不当，以及长期服用对肝脏有损害的药物，都会导致肝损伤的情况发生。
长期服用阿德福韦酯片后，一旦停药就会加重肝功能的损伤。因此，对于停止服用的病人应密切监测肝功能。
阿德福韦酯较温和适合于长期使用，适用于有拉米夫定耐药的患者，自身产生耐药性的几率也小，因为用量少，副作用也较小。
恩替卡韦较新，抗病毒作用也较强，如果没有服用过拉米夫定，其产生耐药的可能是最小的，可是它和拉米夫定有交叉耐药性，如果服用过拉米夫定再服用恩替卡韦产生耐药的几率就大很多。
来源 ChemicalBook Angle 分析整理
生殖毒性在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服临床实验中证实用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。