卡格列净

口服糖尿病药物应用前景作用机制临床研究知识产权与专利生物活性靶点体外研究体内研究卡格列净试剂级价格

卡格列净

CAS号:842133-18-0
英文名:Canagliflozin
中文名:卡格列净
CBNumber:CB02510088
分子式:C24H25FO5S
分子量:444.52
MOL File:842133-18-0.mol

卡格列净化学性质

熔点 :68 - 72°C
沸点 :642.9±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.364
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (40 mg/ml)
形态 :solid
酸度系数(pKa) :13.34±0.70(Predicted)
颜色 :White
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO may be stored at -20°C for up to 1 month.
InChIKey :XTNGUQKDFGDXSJ-XDLHWMRXNA-N
SMILES :O[C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C=CC(C)=C(CC2=CC=C(C3C=CC(F)=CC=3)S2)C=1)O |&1:1,2,3,5,9,r|
CAS 数据库 :842133-18-0

安全信息

毒害物质数据 :842133-18-0(Hazardous Substances Data)

卡格列净性质、用途与生产工艺

口服糖尿病药物坎格列净（卡格列净）Canagliflozin是一种SGLT2抑制剂药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，除了良好的血糖控制，坎格列净（卡格列净）Canagliflozin最引人瞩目的是减肥作用及很少的低血糖事件，具有广阔前景。
2012年6月9日，根据2项III期临床试验结果，在降低血糖方面，强生（JNJ）实验性2型糖尿病药物canagliflozin优于默沙东Januvia及另一种老药格列美脲。同时，canagliflozin减肥作用更显著；而与格列美脲相比，canagliflozin引发的低血糖事件远少的多。
2013年1月11日，强生旗下的杨森制药公司10日宣布，其糖尿病药物canagliflozin（商品名 INVOKANA?）获得FDA专家委员会10：5投票推荐批准，用于治疗成人2型糖尿病。
2013年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准坎格列净（卡格列净）Canagliflozin (商品名Invokana, 强生旗下杨森制药公司)，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
2013年11月25日，强生（JNJ）旗下杨森（Janssen）宣布，糖尿病新药INVOKANA（canagliflozin）获欧盟委员会（EC）批准，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。
2014年9月，坎格列净（卡格列净，Canagliflozin）获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极建议。此外，坎格列净（卡格列净，Canagliflozin）已于今年3月获FDA批准，并于近期获得了澳大利亚的批准。

坎格列净（Canagliflozin）为日服一次的口服糖尿病药物，属于选择性纳葡萄糖共转运体2（sodium glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂的一类新药，通过阻断肾脏对血糖的重吸收及增加尿液中血糖的排泄，来降低机体血糖水平。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液，这可能会推高血糖水平。
坎格列净（卡格列净，Canagliflozin）是强生公司最有前途的药物候选者之一。该公司旗下杨森部门具有该药在北美、南美、欧洲、中东、非洲、澳大利亚、新西兰及一些亚洲国家的销售权。
应用前景卡格列净为由田边三菱制药公司和强生公司联合开发的首个获得美国FDA批准的SGLT2抑制剂类药物，以2型钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)为靶标的口服降血糖药。SGLT-2抑制剂用于2型糖尿病的治疗具有良好的前景。通过已有的临床试验证实了该药的有效性和安全性。其单用或与二甲双胍、磺脲类药物联合使用，可以显著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反应发生率与安慰剂相似，低血糖风险较低，可显著减轻体量。
作用机制
SGLT-2的作用靶位和机制与现有的口服降糖药和抗糖尿病药有所不同，创造性开辟了降糖新路径。其作用机制不依赖胰岛β细胞，故药效不受胰岛β细胞功能的影响。并且因其作用机制不依赖于胰岛素，在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用。
临床研究卡格列净（canagliflozin）是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9项涉及10285名患者的临床试验证明了Invokana的安全性和有效性，既可以单用也可以联合其他降血糖药物。在一项为期26周的双盲对照试验中，584名II型糖尿病患者被分成三组，即100mg卡格列净组、300mg 卡格列净组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 0.91%，300mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 1.16%。
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知识产权与专利坎格列净于2013年在美国上市，在国内外申请了专利，如下：
（1）化合物专利：US2005233988 发明名称：新颖化合物目前状态：审中实审，已进入复审程序申请号：200480022007.8 申请日：2004-07-30 申请人：日本三菱制药株式会社摘要：一种新颖的化合物及医药上可接受的盐或其前药，有降低血糖的效果。
（2）晶型专利：WO2008069327A1；发明名称：结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物申请号：201210091038.5 申请日：2007-12-03 申请人：日本三菱制药株式会社目前状态：审中实审摘要：一种新颖的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，并具有有利的特性，特征在于其X-射线粉末衍射图谱和/或其红外线图谱。
（3）工艺专利：WO2009035969A1；发明名称：可用作SGLT抑制剂的化合物的制备方法申请号： 200880106239.X 申请日：2008-09-09 申请人：詹森药业有限公司田边三菱制药株式会社目前状态：有权摘要：用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
生物活性 Canagliflozin (TA 7284, JNJ 28431754)是一种高效的，选择性SGLT2抑制剂，作用于hSGLT2，无细胞试验中IC50为2.2 nM，比作用于hSGLT1选择性高413倍。
靶点
Target Value
mSGLT2
(Cell-free assay) 2 nM
rSGLT2
(Cell-free assay) 3.7 nM
hSGLT2
(Cell-free assay) 4.4 nM
体外研究
Canagliflozin 是新型C-葡萄糖苷，具有噻吩环。Canagliflozin 抑制 Na
体内研究 Canagliflozin 处理高脂肪饲料饲喂的KK(HF-KK)小鼠，具有显著的抗高血糖效果。Canagliflozin 按30 mg/kg剂量口服处理给药雄性SD大鼠，诱导葡萄糖外排，处理24小时，每 200 g 体重外排3,696 mg 糖。药代动力学研究显示Canagliflozin 口服处理药效更高。Canagliflozin 按3和 10 mg/kg剂量分别静脉注射和口服处理给药雄性SD 大鼠, 测定AUC _0−inf , po, t _1/2 和生物有效性分别为 35,980 ng·h/mL, 5.2 小时,和 85%。Canagliflozin口服处理，抑制肾小管中的SGLT2，很可能是因为持续抑制葡萄糖的重吸收。广泛的UGE可反映 Canagliflozin 在体内优秀的药代动力学特性，及对SGLT2的高效抑制。由于大部分过滤的葡糖糖在肾小管中被SGLT2 重吸收，所以新型化合物将是很有效的抗糖尿病试剂。Canagliflozin 按3 mg/kg 剂量单独口服处理高糖高脂肪饲料喂养的KK(HF-KK)小鼠，显著降低血糖水平，不影响食物吸收。处理6个小时，与对照组相比，血糖水平降低48%。相反, Canagliflozin作用于正常血糖小鼠，只轻微影响血糖水平。因此, Canagliflozin 在治疗T2DM时可控制高血糖，也降低低血糖风险。