944317-92-4

875446-55-2

96826-25-4

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实施例4：1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯（BrMIP）的一锅法制备;向装有磁力搅拌器、氩气入口和温度探针的2L圆底烧瓶中加入市售的3M甲基氯化镁（MeMgCl）的THF溶液（600mL，1.80mol）。将溶液冷却至-10℃，缓慢滴加苯乙酮FMAP（170g，1.01mol）的无水二氯甲烷（DCM，800mL）溶液，保持内部温度低于0℃。反应混合物在0℃下搅拌2小时。用2M盐酸水溶液（900mL）缓慢淬灭反应，控制内部温度低于20℃（注意：反应放热显著）。淬灭后的反应混合物在20℃下搅拌1小时，随后分离有机相和水相。有机相依次用水（1000mL）和盐水（800mL）洗涤，减压浓缩至220g。浓缩物中含有FMOL和MIPEN，比例为5:6，通过1H NMR估算总物质的量为0.97mol。核磁共振（NMR）和高效液相色谱（HPLC）分析表明产物中基本不含原料FMAP，产物的鉴定标准参照实施例2。取部分上述浓缩物（94mL，约73g FMOL/MIPEN，~0.42mol）用甲醇（MeOH）稀释，用氮气（N2）吹扫后加入5%钯碳（Pd-C，1.70g，0.2mol%）。混合物用氢气（H2）吹扫并在50℃、3巴压力下反应，直至HPLC分析显示反应完成。通过硅藻土（Celite）过滤除去催化剂。将滤液转移至新烧瓶，分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲（60.7g，208mmol），控制温度低于40℃（注意：反应放热）。加料完成后，反应继续搅拌8小时，HPLC监测反应完成。用亚硫酸氢钠（NaHSO3，5.0g）淬灭反应，继续搅拌15分钟。溶液浓缩至原体积的1/5，用水（500mL）稀释。所得混合物用石油醚（300mL）萃取，有机相依次用水（500mL）、1M氢氧化钠水溶液（250mL）、水（500mL）和盐水（200mL）洗涤。有机相经无水硫酸钠（Na2SO4）干燥，过滤后减压除去溶剂，得到浅黄色油状物BrMIP（93.03g，以FMAP计收率91%）。1H NMR（CDCl3）δ1.22（d，J=6.9Hz，6H，2*Me），3.14（sep，J=6.9Hz，1H），3.85（s，3H），6.60（d，J=11.8Hz，1H），7.37（d，J=8.0Hz，1H）。通过HPLC和NMR分析，产物BrMIP中基本不含去甲基杂质BrMET，鉴定标准参照实施例2。

参考文献：

[1] Patent: WO2012/85133, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46