893620-44-5

345-24-4

108-59-8

893620-44-5

a) 合成2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基苯基)-丙二酸二甲酯的混合物A: 在二恶烷（233ml）中悬浮NaH（60%分散于矿物油中，20.2g，504mmol），冷却至11℃。在11℃下，缓慢加入1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯（50g，26.5ml，210mmol）和丙二酸二甲酯（33.3g，28.9ml，242mmol）的二恶烷（467ml）溶液。在45分钟内升温至14℃（注意气体释放）。加完后，反应混合物在12℃保持1小时，然后升至室温。16小时后，冷却反应混合物至10℃，加入100ml饱和氯化铵水溶液。用叔丁基甲基醚、水和饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂。得到6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，为黄色液体（53.7g），为2.6:1混合物，直接用于下一步反应。 b) 水解反应: 将2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基苯基)-丙二酸二甲酯（2.6:1混合物，53.7g，153mmol）与6M盐酸水溶液（767ml）加热回流7小时，冷却至5℃。过滤沉淀，用水和正戊烷洗涤，然后与甲苯共蒸发3次，得到25.9g 6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，为白色固体。母液用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用正戊烷研磨，然后与甲苯共蒸发，得到11.42g 6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，为灰白色固体。合并两批产物，得到总计37.32g 6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮，为2.6:1混合物，直接用于下一步反应。 c) 还原反应: 将(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基苯基)-乙酸（2.6:1混合物，37.3g，134mmol）和铁粉（30.0g，537mmol）的乙酸溶液（671ml）加热至100℃保持7小时，冷却至室温。用磁铁去除剩余的铁粉。向反应混合物中加入冰水（900ml）。过滤沉淀，用水洗涤四次，然后悬浮于25% HCl（300ml）和浓盐酸（50ml）的冷水中。10分钟后，过滤沉淀并用水洗涤四次。将沉淀悬浮于1M Na2CO3水溶液（400ml）和0.1M NaOH（100ml）的混合物中，搅拌40分钟。过滤沉淀，用0.1M NaOH水溶液洗涤四次，用水洗涤三次，用二异丙醚洗涤一次，得到浅灰色固体的6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮（20.5g）。MS ESI(m/z): 228.0/230.0 [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ (ppm) = 10.47 (bs, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.49 (s, 2H)。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/40969, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30

[2] Patent: WO2014/202493, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 54; 55