868539-96-2

15136-32-0

82732-07-8

868539-96-2

1. 在500 mL DMF中溶解NBoc亮氨酸（11.56 g, 50.0 mmol）和苯丙氨酸甲酯（10.78 g, 50.0 mmol），加入羟基苯并三唑（HOBT）（10.81 g, 80.0 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA）（25.85 g, 35 mL, 200.0 mmol）。 2. 将反应混合物置于冰水浴中冷却至0℃，在5分钟内分批加入苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）鏻六氟磷酸盐（BOP）（35.38 g, 80.0 mmol）。 3. 在氩气保护下，将反应混合物搅拌过夜。 4. 反应完成后，用1000 mL盐水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯（EtOAc）（5×200 mL）萃取。 5. 合并有机层，依次用水（10×100 mL）和盐水（2×150 mL）洗涤，用无水硫酸镁（MgSO4）干燥。 6. 过滤除去MgSO4，减压浓缩去除溶剂，得到化合物A（18.17 g）。 7. 将化合物A（18.0 g, 45.86 mmol）溶解于50 mL预冷至0℃的80%三氟乙酸（TFA）/二氯甲烷（DCM）溶液中。 8. 搅拌反应混合物，并在2小时内缓慢升温至室温。 9. 减压浓缩去除挥发物，得到油状物。 10. 向油状物中加入Boc-D-高苯丙氨酸（BocNHhPhe）（12.81 g, 45.86 mmol）、DMF（500 mL）、HOBT（9.91 g, 73.37 mmol）和DIEA（23.70 g, 32.0 mL, 183.44 mmol）。 11. 将反应混合物置于冰水浴中冷却至0℃，在5分钟内分批加入BOP（32.45 g, 73.37 mmol）。 12. 在氩气保护下，将反应混合物搅拌过夜，并缓慢升温至室温。 13. 反应完成后，用1500 mL水稀释反应混合物，并用二氯甲烷（DCM）（5×300 mL）萃取。 14. 合并有机层，依次用水（6×300 mL）和盐水（1×300 mL）洗涤，用无水硫酸镁（MgSO4）干燥。 15. 过滤除去MgSO4，减压浓缩去除溶剂，得到黄色固体。 16. 将黄色固体溶解于200 mL 95%乙醇（EtOH）中，加热至65℃使固体完全溶解。 17. 将热溶液缓慢倒入1000 mL冷水中，收集析出的沉淀，得到化合物B（21.59 g）。

参考文献：

[1] Patent: KR2015/131405, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0447-0450

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2018,