81245-24-1

50-85-1

77-78-1

81245-24-1

1. 在1升三颈圆底烧瓶（配备滴液漏斗、冷凝器和磁力搅拌棒）中加入4-甲基水杨酸（50克，0.33摩尔）、K2CO3（91.1克，0.66摩尔，2当量）和无水丙酮。将混合物加热回流，同时滴加硫酸二甲酯（112.3克，0.891摩尔，2.7当量）。反应混合物回流约14小时（通过TLC监测反应完成）。过滤除去无机盐，减压蒸发THF滤液，得到黄色油状物。 2. 将残余物溶于400毫升甲醇和浓NH4OH（115毫升）的混合溶液中。室温下搅拌30分钟。蒸馏除去甲醇，残余物用水（500毫升）稀释，油状产物用乙醚（3×300毫升）萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，减压除去乙醚，得到纯的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（57克，96%收率），为黄色油状物。 3. 在干燥的2升三颈圆底烧瓶（配备氩气入口、温度计、磁力搅拌棒和隔膜）中加入THF（220毫升）和二异丙胺（54.6毫升，0.39摩尔，1.2当量）。将混合物冷却至-50℃，通过套管缓慢加入2.5M n-BuLi（156毫升，0.39摩尔，1.2当量）溶液。-50℃下搅拌30分钟后，将生成的LDA溶液冷却至-78℃，加入HMPA（67.8毫升，0.39摩尔，1.2当量），随后加入2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（57克，0.32摩尔）的THF（220毫升）溶液，保持温度在-78℃。反应混合物在-78℃下再搅拌2小时，然后转移至含有100克干冰和THF（200毫升）的烧瓶中。-78℃下搅拌30分钟后，缓慢升温至室温，倒入水（1.5升）中。分离有机层，水层用乙醚（3×1升）进一步萃取。水层用10% H2SO4（150毫升）酸化，反应产物用CH2Cl2（3×1.5升）萃取。合并有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，粗产物通过快速色谱（洗脱液：EtOAc:己烷 3:7）纯化，再用CH2Cl2:己烷 1:1重结晶，得到纯的4-羧甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（38.8克，54.7%收率）。 4. 将4-羧甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（12.7克，0.0567摩尔）溶解于冰醋酸（100毫升）中，通过注射器逐滴加入溴（3.2毫升，0.0624摩尔，1.1当量），保持内温在室温。搅拌4小时后，蒸发除去AcOH，橙色油状物与甲苯共蒸发两次，得到橙色固体。用CH2Cl2研磨该物质，过滤除去部分沉淀产物。将滤液中的剩余产物浓缩，上硅胶柱，用含1% AcOH的EtOAc:己烷（6:4）洗脱。通过第二次色谱进一步纯化，并从EtOAc:己烷中重结晶，得到纯的5-溴-4-羧甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（总量9克，52%收率），为白色固体。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/108673, 2004, A2. Location in patent: Page 45-46

[2] Bioorganic and medicinal chemistry, 2002, vol. 10, # 9, p. 3013 - 3021

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 6, p. 2334 - 2356

[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 19, p. 4987 - 4993

[5] Patent: WO2004/65367, 2004, A1. Location in patent: Page 152 - 153; 157