149908-53-2

第Ⅲ类抗心律失常药。钾通道阻滞剂。

化合物(I)和l-溴-4-氯丁烷反应，生成物(Ⅱ)再用碘化钠转化为碘代物(Ⅲ)，再和1-甲基哌嗪反应，得到化合物(Ⅳ)。然后氢化还原为胺(V)，再和化合物(Ⅵ)形成Schiff碱而得产物。产物以二盐酸盐的形式得到。

心房颤动为最常见的一种心律失常，患者不仅心排量下降，而且使脑卒中死亡的危险性分别增加2和5倍。大量临床观察显示，及时转复窦性心律，并有效维持是最佳治疗选择。转复窦性心律有电学和药物两种途径，而维持窦性心律仅药物治疗1种。因此，心房颤动治疗的新药研发有其迫切性和重要性。l A 类抗心律失常药物（奎尼丁、普鲁卡因胺、丙毗胺）曾是仅有的转复并维持窦性心律的药物，但较严重的不良反应明显制约了其在临床的广泛应用。有研究表明，长期使用奎尼丁者死亡率显著高于安慰剂组。此后，lC类（普罗帕酮、氟卡尼）和III类抗心律失常药物（胺碘酮）因其良好的耐受性疗效和安全性被临床视为长期预防心律失常的首选药物。然而，IC 类抗心律失常药物仍存在负性肌力和传导受抑的不良反应，而胺碘酮尽管上述不良反应较少，但长期使用全身性不良反应发生率颇高。近期研究显示，心房不应期缩短是心房颤动的电生理基础。因此，III类抗心律失常药物的开发与研制主要针对心房颤动治疗。III类抗心律失常药物的共同作用机制是特异性阻断延迟整流钾通道电流（Ik），延长心肌动作 电位时程（APD）和有效不应期（ERP），从而延长心肌复极。以胺 碘酮、索他 洛尔为代表的第一代 药物和以多非利特、伊布利特为代表的第二代药物，因长期使用，不良反应大或存在反向频率依赖性（reverserate dependent），临床应用受到限制。反向频率依赖性表现为：随着心率的加快，药物延长APD和ERP的作用减弱甚至消失，心率减慢时其作用增强，不利于药物充分发挥抗快速心律失 常的作用，反而在心率减慢时容易出现致心律失常作用，导致QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速（Tdp）。反向频率依赖性的产生被认为是这些药物仅特异性阻滞快速延迟整流钾通道电流，而引起慢速延迟整流钾通道电流强烈上调反应所致。
阿齐利特是新型Ⅲ类抗心律失常药物，可以同时阻断延迟整流外向钾电流中快激活成分(Ikr) 和慢激活成分(Iks) ，延长动作电位时程及有效不应期。较大的SHIELD试验中发现125mg 阿齐利特可减少55%电风暴风险，而75g阿齐利特只能降低53%因ICD 放电引起的电风暴。但两组剂量阿齐利特均不能降低首次电风暴发生时间。值得注意的是，125mg组出现2例(4%) 尖端扭转室速(TdP) 。这与阿齐利特使平台期Ca2+内流增加，容易造成钙负荷，诱发早后除极(EAD) 有关。

图1为阿齐利特的结构式

1. 对离子通道的作用及频率依赖性
阿齐利特的化学结构与其他单纯阻断Ikr的第二代药物如多非利特、伊布利特不同，缺少甲磺酰胺基结构，系氯苯呋喃类化 合物，是第一种人工开发的可同时阻断Ikr和 Iks、而延长心肌动作电位时程和有效不应期的药物。阿齐利特在10-6mol.L-1浓度水平即可阻 犬心室肌细胞的Ikr与Iks，且反向频率依赖效应较低。进一步研究显示，阿齐利特对Ikr的半抑制浓度（IC50）为0.1-0.4μmol.L-1，对IkS的IC50为0.7-3μmol.L-1，且其阻断 Iks效应具有剂量、时间依赖性以及很小的反向频率依赖性。在手术诱导心肌梗死的犬模型中，iv阿齐利特10-30ng/kg，在较快和较慢的心率时阿齐利特均可有效增加犬心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期。在房性心律失常时，其延长动作电位时程和有效不应期的作用与心率快慢无明显关系，而多非利特在心率较快时作用明显减弱。研究证实，阿齐利特可阻断人心房和心室肌细胞外向钾流的Ikr和Iks组分，包括在交感神经兴奋或精神紧张致心动过速的情况下。此时，特异性阻断Ikr的1类药物（如伊布利特）作用已明显减弱，而本品仍能发挥作用。在阿齐利特的抗心律失常作用中，很难明确区分哪个通道的阻断作用所占比例更大。阿齐利特对L型Ca2+通道及内向钠流也有阻断作用，其IC50分别是阻断Iks浓度10倍和5倍。
2. 对受体的作用
对小鼠的放射源植人研究显示，阿齐利特还可表现出β受体阻滞剂和α受体、毒覃碱受体及5-羟色胺（5-HT）受体激动剂的性质。然而，在麻醉小鼠实验中，并未证实阿齐利特在常规抗心律失常剂量下表现出的β受体阻滞剂性质。

心肌组织的外向钾离子延迟整流是引起复极的主要离子流，该离子流主要包括Ikr和Iks，与其他III类抗心律失常药物不同，阿齐利特对Iks也具有阻断作用，它通过非选择性阻断Ik发挥作用。阿齐利特能延长心肌复极，主要表现在动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）的延长，另外还可见到RR、QT及QTc间期不同程度的延长，而PR间期、QRS波群未见明显变化 。
1.口服给药：119例志愿者参加的随机对照试验中，口服阿齐利特负荷量，bid，3d 后再分别给予35、100、150、2 00 mg及安慰剂，qd，维持11d 后发现，其药理作用呈剂量依赖性，在维持10mg/d 剂量时最大QTC间期延长12.4 % -14.6 %，无年龄及性别差异。全部志愿者中有10 例因出现无症状性心律失常而退出，其中包括非持续性室性心动过速、房性心动过速、房扑和房颤。心律失常发生率在试验组为8%，而在对照组为9%。对超过500 例志愿者进行口服阿齐利特安全性及耐受性的试验表明，口服阿齐利特 0.2-8 mg/kg后12 h观察，8 mg/kg最大剂量下，QTc间期延长32%，并未出现PR和QRS间期及心率血压的明显改变，无严重心律失常和其他不良反应出现，表明耐受性良好。在一个随机对照试验 中，384 例房扑或房颤已转复为窦性心律的患者随机分为阿齐利特50、100、125 mg组及安慰剂组，先给予上述剂量3d（bid）后，再维持qd。4d后检测发现，各试验组 RR、QT及QTC间期均有不同程度的延长，且呈剂量相关性。其中，125mg组与安慰剂组比较，平均 RR间期变化值为+ 61.4 ms和-14.lms，平均QT 间期变化值为+ 44.2ms和-1.0ms，平均QTC间期变化值为+31.6 ms和+2.l ms，均差异具有显著性（p <0.001）。
2.静脉给药：给实验犬阿齐利特0.6 mg/kg，iv，至血药浓度达54mg/kg，观察到QT间期在血药浓度为8.9mg/kg时延长达最高值34%（p<0.05）。此剂量下平均动脉压（MAP）并无改变，而心肌收缩力则增加了10%，心率降低了12%。更大剂量时，心率、M AP及心肌收缩力均明显减小。但是，任何剂量的阿齐利特 对 PR及QRS间期并无影响。另给实验鼠阿齐利特 l-1 8mg/kg，iv后进行观察，任何剂量下心率均可见不同程度的降低（P<0.05），而MAP则依剂量不同反应不一。在0.56 和l mg/kg剂量下，MAP分别升高了10%与27%，而在更大剂量如 10和 l8 mg/kg，MAP则分别降低了l%与6%。在36例志愿者中，阿齐利特 0.1-2.0mg/kg，iv，l7-18min后观察，QT间期的延长呈剂量依赖性。在 0.8-2.0 mg/kg的较大剂量下，最大心率降低值为2 次/min，而并未观测到PR与QRS间期的显著性改变。尽管有5例受试者出现了局部注射反应，但未见严重心律失 常等不良反应的发生，健康志愿者静脉滴注阿齐利特 4.5-9mg/kg/h，未见心率、PR和QRs间期有明显变化，心律失常不良反应的结果也与口服相似。即便接受大剂量的志愿者中，其血药浓度> 4μg/mL时，平均最大QTc间期也仅延长了 24 % -32%，说明该药是安全的，其耐受性良好。

用于防止房扑、房颤、室上性心动过速的复发和减少近期心肌梗死患者发生心律失常性猝死的危险。
有关阿齐利特的抗心律失常药物、不良反应、药物相互作用等是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。（2016-06-17)

1.在某些情况下，可见室性早搏、室性心动过速及Tdp 的发生。
2.心外不良反应最常见的是头痛，其次为疲乏和呼吸困难。

1.接受地高辛治疗的18例患者服用阿齐利特5d达稳态后，地高辛的吸收率和肾清除率有轻度升高，但无临床意义，无需调节剂量。
2.与华法林合用时，未见明显的药动学改变，不需调节剂量。