5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸1-叔丁酯的制备

背景及概述^[1]

5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸1-叔丁酯可用作医药合成中间体。如果吸入5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸1-叔丁酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸1-叔丁酯的合成分为以下几步：

1）2-（2-（2-叠氮基乙氧基）乙氧基）乙醇。将2-（氯乙氧基）乙氧基-乙醇（10g，60mmol）的水（60mL）溶液用NaN3（10g，600mmol）和NaI（1.8g，12mmol）在50℃下剧烈处理48小时。搅拌。用EtOAc（3×30mL）萃取，用盐水（10mL）洗涤有机相，干燥（MgSO4）并减压浓缩，得到2-（叠氮基乙氧基）乙氧基-乙醇，为黄色油状物（7.46g，71％）。。IR3428，2936，2868，2107，1298，1120，1067cm-1。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ2.16（brs，OH，1H），3.41（t，J=5.8Hz，2H），3.62-3.77（m，10H）。RN：86520-52-7（C6H13N3O3）。

2）2-（2-（2-氨基乙氧基）乙氧基）乙醇。将10％Pd/C（0.1g）的EtOAc（5mL）溶液置于H2气氛（1atm）下并搅拌2小时。逐滴加入叠氮化物溶液（0.985g，5.63mmol，在EtOAc中，1mL），并将混合物在H2气氛下在20℃下剧烈搅拌18小时。在硅藻土上过滤并浓缩，得到粗胺（0.678g，81％），为黄色油状物。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ2.3（brs，OH+NH2，3H），2.9（m，2H），3.56-3.76（m，10H）。RN：6338-55-2（C6H15NO3）。

3）丁基N-2-（2-（2-羟基乙氧基）乙氧基）乙基氨基甲酸酯。将胺前体（0.971g，5.7mmol）的EtOAc（5mL）溶液用Boc2O（1.489g，6.8mmol）在20℃下在搅拌下处理18小时。用水（5mL），盐水（5mL）洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到氨基甲酸酯（0.959g，69％），为黄色油状物。Rf（EtOAc）=0.4。IR3361，2913，2871，2108，1706，1284，1251，1170，1120cm-1。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ1.45（s，9H），2.38（brs，OH，1H），3.23（m，2H），3.57（t，J=4.8Hz，2H），3.6-3.7（m，6H），3.76（t，J=4.8Hz，2H），5.11（brs，NHBoc，1H）。RN：139115-92-7（C11H23NO5）。

4）2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14-四氧杂-5-氮杂十六烷-1，6-甲酸甲酯。将前一化合物（0.45g，1.8mmol）的无水THF（10mL）溶液在0℃，Ar气氛下，用1Nt-BuOK的THF（3.6mL，3.6mmol）溶液处理，用注射器滴加。在0℃下30分钟后，用注射器在10分钟内加入溴乙酸甲酯（0.2mL，2.17mmol）。将混合物在0℃下搅拌3小时并在20℃下搅拌15小时。浓缩并通过色谱法得到酯（0.475g，82％），为无色油状物。Rf（EtOAc/n-Hex7：3）=0.47。IR2929，1755，1712，1519，1450cm-1。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ1.44（s，9H），3.31（m，2H），3.56（t，J=5.7Hz，2H），3.6-3.8（m+s，8H+3）H），4.19（s，2H），5.1（brs，NH，1H）。13CNMR（75MHz，CDCl3）δ28.6，40.54，51.98，68.78，70.37-71.09，79.33，156.21，171.07。HRMSC14H27NO7计算值[M+Na]+，344.1685；实测值：344.1685。发现，344.1695。

5）5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸1-叔丁酯（23a）。用1NLiOH（5mL）处理酯前体（0.69g，2.15mmol）的乙腈（5mL）溶液，用注射器在20℃下滴加20分钟。将混合物用水（5mL）稀释，并通过加入10％HCl将pH调节至3。用EtOAc（3×7mL）萃取，干燥（MgSO4）并浓缩，得到5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷二酸1-叔丁酯23a（0.532g，80％），为黄色油状物。IR3362，2930，1712，1531，1122cm-1。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ1.43（s，9H），3.31（m，2H），3.55（t，J=5.5Hz，2H），3.5-3.8（m，8H），4.19（s，2H），5.20（brm，NHBoc，1H），11.5（brm，CO2H，1H）。13CNMR（75MHz，CDCl3）δ28.6，40.53，68.5-71.05，79.55，156.37，173.5。MS（ESI）m/z346[M+K]+，330[M+Na]+，308[M+H]+，252，208.RN：462100-06-7（C13H25NO7）。

主要参考资料

[1] rvβ3 Integrin-Targeting Arg-Gly-Asp (RGD) Peptidomimetics Containing Oligoethylene Glycol (OEG) Spacers