磷霉素的生物活性与发展历史

磷霉素，英文名Fosfomycin，是一种广谱抗生素，临床一般用其钠盐或钙盐，钠盐作注射用，钙盐作口服用。 磷霉素能与细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应从而起杀菌作用，主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。[1]

图1 磷霉素的药品图

生物活性

磷霉素通过甘油磷酸转运蛋白进入细菌细胞，它可通过阻止细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对革半氏阳性及阴性菌都有效。它可用于治疗膀胱感染，通常口服单剂量给药。口服磷霉素钙盐适用于敏感菌所致轻、中度感染，如皮肤软组织感染、尿路感染及肠道感染等。静脉给药可用于肺部感染、腹膜炎、败血症及骨髓炎等较重感染，严重病例宜与β内酰胺类或氨基糖甙类联合应用。[1]

发展历史

是由默克公司和西班牙的西班牙青霉菌和抗生素公司共同发现的。它首先是通过筛选从土壤样本中分离出来的弗雷迪链霉菌的肉汤培养物来分离的，确定其能够使生长中的细菌形成原生质球。1969年发表的一系列论文描述了这一发现。1996年它在美国被批准用于医疗。世界卫生组织将磷霉素列为对人类医学至关重要的物质，列入世界卫生组织基本药物清单。它是一种非专利药物，它最初由某些类型的链球菌生产，现在用化学方法生产。

生产方法

从弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)中克隆并测序了磷霉素生物合成基因簇的全序列。由赵惠民和威尔弗雷德 · 范德 · 东克（Wilfred van der Donk）研究小组的赖安 · 伍德尔(Ryan Woodyer)实现了磷霉素在李氏链霉菌（S. lividans）中的异源生产。磷霉素的大规模生产是通过制备顺式丙烯基膦酸的环氧化物以产生磷霉素外消旋混合物来实现的。[2]

细菌敏感性

磷霉素分子具有环氧环，环张力很大，因此它具有很活泼的反应活性。磷霉素抗菌活性广泛，对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌均有效。对粪肠球菌（E. faecalis）、大肠杆菌（E. coli）以及各种革兰氏阴性菌如柠檬酸杆菌（Citrobacter）和变形杆菌（Proteus）均有较强的抗菌活性。由于在低pH环境中具有较强的活性，并且主要以活性形式排出到尿液中，磷霉素已经被用于预防和治疗这些泌尿系统病原体引起的尿路感染。值得注意的是，它对腐生性链球菌（S. saprophyticus），克雷伯氏菌（Klebsiella）和肠杆菌（Enterobacter）的活性是可变的，应通过最小抑菌浓度检测确认。由于该药物不受交叉耐药问题的影响，所以对产超广谱β-内酰胺酶病原体，特别是产ESBL大肠杆菌的活性是良至优的。现有的临床数据支持其用于易感生物引起的简单型尿路感染。然而，敏感性突变点64毫克/升不应用于全身感染。

抗药性

治疗中经常产生细菌耐药性，使得磷霉素不适用于严重感染的持续治疗。细菌发生突变，非必需甘油磷酸转运蛋白失活，使其对磷霉素产生抗药性。将磷霉素与至少另一种活性药物一起使用可降低产生细菌耐药性的风险。该物质与许多其他抗生素协同作用，包括头孢菌素、碳青霉烯、达托霉素和氨基糖苷类。

使用说明

服用磷霉素最为常见的副作用包括腹泻、恶心、头痛和念珠菌性外阴阴道炎。严重的副作用可能包括过敏反应和伪膜性结肠炎。虽然没有发现妊娠期使用有害，但不推荐这样使用。母乳喂养期单次服用似乎是安全的。它通过干扰细菌细胞壁的生成来起作用。

参考文献

[1] Fosfomycin tromethamine. Drugs. 1997, 53 (4): 637–56.

[2] Marocco, Christian P. Tetrahedron: Asymmetry (Elsevier BV). 2011, 22 (18–19): 1784–1789.