枯木逢春的磷霉素

磷霉素（fosfomycin）是1967年从土壤里的链丝菌中发现的一种广谱抗生素，其分子量很小，是一个具有与其他抗菌药物不同化学结构的“老药”，1970年经人工合成。目前市场上有口服制剂磷霉素钙和磷霉素氨丁三醇，注射剂磷霉素钠。

磷霉素具有独特的结构，与其他抗菌药物之间无交叉耐药和交叉过敏现象。自发现以来，磷霉素主要用于治疗和预防尿路感染，如今细菌耐药率正在惊人地增加，磷霉素因对一些耐药细菌同样具有活性而重新受到关注。

一、作用机制和特点[1-4]

1.杀菌剂。

磷酸烯醇丙酮酸转移酶是一种参与肽聚糖合成初始阶段的酶，磷霉素可与该酶不可逆性结合，使该酶灭活，阻断细菌细胞壁的合成，从而导致细菌死亡，且这种作用比糖肽类或β-内酰胺类抗菌药物早一步发生。上述机制决定磷霉素对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有广泛活性，也为联合β内酰胺类、糖肽类或其他抗生素治疗MDR提供理论依据。

磷霉素是否表现出时间或浓度依赖性杀菌活性可能取决于具体细菌。对大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎链球菌菌株具有浓度依赖性杀菌活性，对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有时间依赖性杀菌活性。

2.免疫调节作用。

磷霉素通过改变淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的功能以及影响急性炎症细胞因子发挥免疫调节作用，但其临床相关性仍有待进一步证实。

3.可穿透生物膜。

磷霉素单独或与其他抗生素联合使用，不仅从生物被膜上减少或根除了具有临床意义的细菌，而且还导致生物被膜结构的改变。细菌生物膜的产生有利于细菌耐药性的发展，该作用为其在治疗生物膜相关难治性细菌感染方面提供支持。

4.肾保护作用。

在实验模型中，磷霉素已被证明可改善肾毒性药物的肾毒性，包括氨基糖苷类、糖肽类、两性霉素B和顺铂。然而，这一观察结果是否转化为降低肾毒性的临床益处仍然未知。

5.其他。磷霉素能够降低细菌对尿路上皮黏膜的粘附性。

二、抗菌谱

磷霉素对革兰阳性和革兰阴性需氧菌具有广谱抗菌作用。该药在体外及体内对下列细菌具有良好作用：大肠埃希菌、志贺菌属、金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林敏感及耐药株）和粪肠球菌。

磷霉素对以下细菌亦具有抗菌活性：流感嗜血杆菌、沙门菌属、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、链球菌属、屎肠球菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷菌属、假单胞菌属，但抗菌活性较青霉素类及头孢菌素类差。

三、药动学/药效学[3-5]

磷霉素是一种亲水性药物，分子量低，蛋白结合率可忽略不计，在全身组织中高度分布（包括发炎组织和脓液），几乎完全通过肾小球滤过而消除，其清除取决于患者的肾功能。尽管如此，关于肾功能不全患者中磷霉素清除率的信息仍然有限。静脉给予磷霉素，建议对 CrCl<50 mL/min 的患者调整剂量。

磷霉素口服制剂有磷霉素氨丁三醇和磷霉素钙，口服后都能迅速吸收，但磷霉素氨丁三醇的生物利用度（40%）明显优于磷霉素钙（12%），因为磷霉素钙在酸性胃环境中通过水解失活。30-60% 的磷霉素氨丁三醇以原形从尿中排出，而磷霉素的钙盐为 9-18%。由于具有较高的生物利用度，磷霉素氨丁三醇已成为口服的标准配方。磷霉素氨丁三醇在 48 小时内经肾脏排泄，尿液浓度>128 mg/L，足以抑制大多数尿道病原菌。在单次口服剂量（3g 磷霉素氨丁三醇）后维持 24-48 小时。另外，有证据表明，磷霉素氨丁三醇与食物同时服用可能会降低药物的吸收（空腹 37%，食物存在时 30%）。

四、耐药机制

从CHINET 2021年全年细菌耐药监测结果[6]来看，大肠埃希菌在临床分离菌株中排名，粪肠球菌排在第七位。磷霉素对临床分离的11215株粪肠球菌的耐药率仅为4.2%，对57245株大肠埃希菌的耐药率为5.5%。从中国 UTI 患者中分离出的大肠杆菌仍然对磷霉素氨丁三醇完全敏感。此外，产 ESBL 和耐氟喹诺酮类的大肠杆菌菌株对磷霉素氨丁三醇也敏感[7]。

磷霉素的主要耐药机制包括这些功能转运体的丧失或减少导致通透性改变，对MurA蛋白亲和力的降低导致靶点改变以及磷霉素修饰酶的产生。前两种机制是染色体介导的，而后一种机制可以是染色体介导或质粒介导的。然而，所有每日总剂量 <24g/天的磷霉素方案都导致在药物暴露 30-40 小时后出现耐药亚群。因此，磷霉素不应作为单药治疗用于治疗高MIC或高细菌密度的全身感染[8]。

目前关于磷霉素药敏试验的敏感性折点仍待进一步完善。EUCAST（欧洲药敏试验委员会）公布了适用于磷霉素静脉制剂的肠杆菌科和葡萄球菌属敏感性折点为 32mg/L，CLSI（美国临床实验室标准化委员会）公布了仅适用于尿路分离株的大肠杆菌和粪肠球菌敏感性折点为 64mg/L。

五、临床应用    

磷霉素口服剂有磷霉素氨丁三醇和磷霉素钙：前者可用于治疗大肠埃希菌等肠杆菌科细菌和肠球菌所致急性单纯性膀胱炎，亦可用于预防尿路感染，后者目前主要用于肠道感染。

磷霉素钠注射液：可用于治疗金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（包括MRCNS株）和链球菌属、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染等。治疗严重感染时需加大治疗剂量并常需与其他抗菌药物联合使用，如治疗MRSA重症感染时与糖肽类抗菌药物联合[9]。虽然说明书有适应证，但考虑到耐药问题，一般不建议磷霉素静脉制剂单药治疗非尿路感染。

治疗尿路感染

关于磷霉素有效性的大多数临床资料是关于治疗或预防下尿路感染，主要是膀胱炎。

女性急性单纯性膀胱炎  

大肠埃希菌是单纯性膀胱炎最常见的微生物病因(占75%-95%)，感染偶尔可由肠杆菌科其他菌种（如，肺炎克雷伯杆菌和奇异变形杆菌）以及其他细菌（如，腐生葡萄球菌）引起。急性单纯性膀胱炎经验性治疗的一线药物为磷霉素氨丁三醇 （3g po×1剂）、呋喃妥因（100 mg，po，bid，5d）以及TMP-SMX （1片，po，bid，3d）[10]。在这些一线抗菌药物中，TMP-SMX更可能出现耐药，磷霉素可能疗效稍差[11]。

2.成人急性复杂性泌尿道感染（包括肾盂肾炎）      

大肠埃希菌是最常见的急性复杂性UTI病原体。其他尿路病原体包括其他肠杆菌科[如，克雷伯菌属和变形杆菌属]、假单胞菌属、肠球菌和葡萄球菌[甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)]。急性复杂性UTI患者通常应避免使用口服磷霉素，该药在膀胱外可能不能达到充分的组织药物水平。静脉给予磷霉素能够有效治疗复杂性UTI，并能有效对抗某些MDR微生物，如产ESBL细菌。建议仅将此药用作碳青霉烯类的替代选择，因为较广泛使用会促发耐药，降低口服磷霉素效用[12]。

在国内一项评价磷霉素氨丁三醇治疗下尿路感染的多中心研究中[13]，患者每隔一天接受 3 g 磷霉素氨丁三醇，共3次。研究表明磷霉素氨丁三醇治疗无并发症下尿路感染的临床、微生物和总有效率分别为94.71%、97.65%和95.29%；复发性下尿路感染分别为77.22%、94.44%和77.78%；治疗复杂性下尿路感染的临床、微生物和总有效率分别为62.69%、83.87%和64.52%。但是，由于对不同类型的尿路感染使用相同的剂量方案(3次口服磷霉素氨丁三醇，每次3克)。对于复杂性下尿路感染，剂量可能不够，但对于无并发症下尿路感染，剂量可能过大。

治疗非尿路感染

Falagas等研究了1604例革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染(包括肺炎、骨髓炎、脑膜炎、外科感染、妇产科感染、关节炎、败血症、腹膜炎、颈淋巴结炎、耳鼻咽喉感染、眼部感染、糖尿病足部感染等）患者，磷霉素静脉制剂单用或与其他抗生素联合使用，磷霉素的总治愈率为81.2%[14]。但是，由于纳入的研究质量不高，且考虑到耐药问题，一般不建议磷霉素静脉制剂单药治疗非尿路感染。

例如，《儿童急性感染性腹泻病诊疗规范（2020年版）》中，将磷霉素推荐用于致泻性大肠埃希菌导致的腹泻，但不推荐磷霉素作为首选经验性用药，仅在三代头孢治疗无效或重症患者多重耐药感染可使用。《儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识》中，推荐磷霉素作为金黄色葡萄球菌的备选方案，亦不建议单药治疗。

与其他抗菌药物联合治疗MDR细菌感染

与其他抗菌药物联合治疗MDR细菌感染的基本原理是由于磷霉素独特的化学结构和作用机制能够使它与其他抗菌药物产生协同作用，亦是为了防止磷霉素耐药菌株的出现。

目前已经测试了各种组合的体外协同作用，包括用于治疗 MRSA 感染的磷霉素-利奈唑胺、针对 VRE 的磷霉素-阿莫西林和磷霉素-达托霉素、针对 MDR 淋病奈瑟菌的磷霉素-头孢曲松、针对 MDR 铜绿假单胞菌的磷霉素-亚胺培南、 针对 XDR 鲍曼不动杆菌的磷霉素-多粘菌素和阿米卡星-磷霉素组合作为针对呼吸机相关性肺炎的雾化制剂。磷霉素和其他药物（如达托霉素、多粘菌素、美罗培南、利福平、特拉万星、替加环素和万古霉素）对产生 VIM 和 NDM 的肺炎克雷伯菌的三联药物方案也显示出有希望的结果[3]。

国内已有指南共识推荐磷霉素联合万古霉素用于金葡菌（包括MRSA）等革兰氏阳性菌所致严重感染、与其他抗菌药物联合用于MDR 铜绿假单胞菌、CRE、VRE所致的感染。

预防感染[10][15]

经直肠前列腺活检

在前列腺活检前进行抗生素预防性治疗，主要是为了降低活检后细菌尿的发生率。一线方案为在前列腺活检前1小时给予单剂口服氟喹诺酮、复方磺胺甲噁唑或磷霉素氨丁三醇。除了氟喹诺酮还可以选择肌内注射，最常用的是庆大霉素(按体重给药)和头孢曲松(1g)，但也应在术前至少1小时给药。在氟喹诺酮类耐药率高的地区，磷霉素是合适的替代选择。

2.预防复发性尿路感染（rUTI）

在行为干预和非抗菌药物措施失败时，可以预防性使用抗菌药物。抗菌药物可作为长期（3 至 6 个月）的连续低剂量预防给予，或可在性交后预防给予，因为这两种方案均降低 rUTI 的发生率。方案包括呋喃妥因50mg或100mg每天一次，磷霉素氨丁三醇每10天3g，甲氧苄啶100mg每天一次，孕期头孢氨苄125mg或250mg或头孢克洛250mg每天一次。在怀孕前有频繁尿路感染病史的孕妇应考虑进行性交后预防，以降低她们患尿路感染的风险。

3.在《泌尿外科手术部位感染中国专家共识（2019版）》中，磷霉素作为备选方案还被推荐用于经尿道前列腺手术、经尿道膀胱肿瘤手术以及不具备感染高危因素患者的上尿路结石手术（ESWL、URL、PCNL）。

六、不良反应[4]

磷霉素口服剂型耐受性好，不良反应发生率低。偶见消化道不耐受，如腹泻、恶心和消化不良，其他不良反应包括头痛、头晕、背痛、虚弱、阴道炎等。实验室改变包括嗜酸性粒细胞计数增加，白细胞计数增加或减少，胆红素增加，丙氨酸转氨酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，碱性磷酸酶增加，红细胞压积减少，血红蛋白减少，血小板计数改变。这些变化通常是短暂的，没有临床意义。

但需注意的是，长期使用口服磷霉素可能导致真菌或细菌二重感染，包括罕见的艰难梭菌相关性腹泻和伪膜性结肠炎。

与磷霉素注射剂型有关的最显著的不良反应是钠的高摄入量（静脉给予1g磷霉素可带来0.32g 钠），在心力衰竭或肾功能衰竭患者使用中会受到限制。其他很少报道的不良反应有过敏反应、恶心、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和局部静脉炎。Florent等报道了72例患者静脉注射磷霉素相关的不良反应。低钾血症是最常见的(26%)，其次是注射部位反应(疼痛)(4%)，心力衰竭或高血压(3%)。这些副作用通常是短暂和轻微的。

七、特殊人群用药[16]

八、药物相互作用[17]

1.与β-内酰胺类药物联合对金葡菌（包括甲氧西林耐药金葡菌）、铜绿假单胞菌具有协同作用。与氨基糖苷类联合具有协同作用。

2.磷霉素口服制剂与甲氧氯普胺同用时，可使磷霉素血药浓度降低。

3.与地高辛合用，可能提高地高辛的药物浓度或作用；

4.与丙磺舒合用，可减缓磷霉素的清除。

总结

作为一种古老的抗生素，磷霉素有一种独特的分子结构和作用机制，使交叉耐药性和交叉过敏并不常见，并与其他抗菌药物具有协同作用。磷霉素的活性范围很广，对几种现今让人头疼的耐药细菌仍然有效。它渗透作用良好，不良反应少。随着多重耐药细菌的不断增加，在未来，磷霉素可能会越来越受到重视。