格尔德霉素应用

背景及概述

格尔德霉素最早在1970年从吸水链霉菌发酵液中分离得到，属于苯醌安莎霉素。具有抗菌、抗原虫、抗炎、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。其抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一。格尔德霉素最初被认为是蛋白酪氨酸激酶的非特异性抑制剂，随着研究的深入，发现Hsp90是其作用靶点。格尔德霉素通过竞争性结合Hsp90N末端ATP/ADP结构域，特异性地抑制Hsp90所必需的酶活性，从而改变Hsp90构象，抑制Hsp90分子伴侣功能。Hsp90失活后，依赖Hsp90的众多信号转导系统的成员被泛素化降解，从而产生抑制增殖、诱导细胞凋亡等一系列效应[1]。

图1 格尔德霉素性状图

格尔德霉素肝毒性研究

格尔德霉素具有广谱的抗肿瘤作用，但由于其水溶性较差，体内分布无特异性，尤其是在有效浓度下肝毒性较强，严重影响了其作为新药进行开发。有研究报道，格尔德霉素可以诱导产生ROS，因此我们推测格尔德霉素的肝毒性可能与其引起的氧化应激有关。目前认为格尔德霉素引起的氧化应激主要包括两个方面：一是诱导细胞产生ROS，格尔德霉素结构上含有一个苯醌基团，该基团具有氧化性，在黄素酶的作用下发生单电子还原生成半醌阴离子，然后与氧分子反应，进一步转化为其他ROS。另一方面，研究发现格尔德霉素在正常生理条件下可以和谷胱甘肽发生加成反应生成稳定的巯基化格尔德霉素, 破坏细胞内氧化还原平衡。

格尔德霉素由于水溶性较差，体内分布无特异性，尤其是肝毒性较强，严重影响了格尔德霉素及其己有衍生物的新药开发。迄今，虽然己经有一些格尔德霉素的衍生物进入临床试验，但是由于出现肝脏毒性在三期临床退出。因此，对于格尔德霉素的结构修饰，发现新型、高效、低毒的衍生物成为目前重要的科研课题。

参考文献

[1] CN1484639A