N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的简便合成

背景技术

N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)是合成重酒石酸利斯的明的关键中间体。重酒石酸利斯的明是中枢选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年首 次在瑞士上市，用于治疗阿尔茨海默痴呆症，是目前临床上治疗老年痴呆症的重要药物之一。由于化合物I尚无商品出售，文献是以N-甲基乙胺(V)为原料，与光气反应制得。由于光气挥发性大且毒性强，需要使用特殊的安全装置，不适合工业规模制备。因此，以三光气(固体光气)替代光气成功合成了N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)，并改进和优化了其关键中间体N-甲基乙胺的合成方法。

合成方法

1、N-苯亚甲基乙胺(Ⅱ)的制备

在干燥反应瓶中加入62.3ml(0.735mol)65％的乙胺水溶液，置冰盐浴中冷却0℃~5℃。在氮气保护下，滴 入65g(0.613mol)苯甲醛，滴毕，室温搅拌反应1h后，将反应液置分液漏斗中，分出有机层，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层与乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得79.36g的无色澄明液体，收率97.2％(文献80％~89％)。无需纯化即可用于下步甲基化反应。

2、N-甲基乙基胺(V)的制备

将79.36g (0.596mol)N-苯亚甲基乙胺粗品加入反应瓶中，升温至70℃~80℃，滴加69.7ml(0.735mol)硫酸二甲酯，控制反应液温度65℃~70℃，滴毕，70℃保温搅拌反应5h，反应液冷却至室温，加入80ml去离子水，升温回流搅拌反应0.5h；冷却至室温后，将 反应液置分液漏斗中，分出水层，水蒸汽蒸馏除去苯甲醛，剩余水溶液在冰盐浴冷却下用30％NaOH溶液调pH>12，然后逐渐升温蒸馏，收集65℃以下馏 分，所得馏分用粒状KOH干燥过夜，过滤，常压蒸馏，收集32℃~35℃馏份，得30g化合物V的无色澄明液体，收率85.3％(文献34℃~35℃，收率 83％)。取少量V滴入适量的饱和氯化氢乙醚溶液中，过滤析出的N-甲基乙基胺盐酸盐，供结构确证用。

3、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)的制备 

向装有温度计、干燥管的三颈瓶中，加入120ml甲苯，分批加入44.5g(0.15mol)三光气，室温搅拌10min，将反应瓶置冰盐浴中冷却至0℃，滴入52.9 ml(0.38mol)三乙胺，反应放热，控制反应温度0℃～5℃，约25min滴毕；然后滴加29.07ml(0.34mol) V溶于30ml甲苯的溶液，控制反应温度0℃~5℃， 滴毕，0℃~5℃保温搅拌反应12h。反应结束后，抽滤，滤饼用25ml甲苯洗涤，滤液及洗液合并，减压蒸馏，收集95℃~96℃/6.0kPa馏分，得20.89g无色澄明液体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(I)，收率68.8％(文献88℃~89℃/40 mmHg，收率65.94％)。

参考文献

[1]李梅,周鸣强,邓勇. N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的简便合成[J]. 华西药学杂志,2008,23(5):526-527.