一种l-脯氨醇的合成方法

背景技术

L-脯氨酸(简称脯氨酸)是人体合成蛋白质的十八种氨基酸之一，也是合成卡托普利、依那普利等一线降压药物的主要中间体，已被广泛应用于食品与医药等工业。常温下为无色至白色晶体或结晶性粉末，微臭，味微甜，极易溶于水，难溶于乙醇，不溶于乙醚和正丁醇。L-脯氨酸的还原产物L-脯氨醇是重要的手性化学试剂，既是合成优良光学材料和手性聚合物材料的原料，又是合成手性药物的重要手性源。随着不对称催化技术的快速发展，L-脯氨醇已成为一种金属配位催化的优秀配体，广泛用于不对称金属烷基化反应、Michael加成反应、相转移催化等重要有机合成中。

目前市场上L-脯氨醇的生产方法有直接还原法和间接还原法两种，其中直接还原法是用四氢铝锂直接还原L-脯氨酸，这个路线生产上并不可取，目前市场上四氢铝锂的价格都在1000-1200/kg,而L-脯氨醇产品的价格为1200/kg左右,成本过高，无法实现工业化；另外还有用金属加压催化还原，但由于金属催化剂本身比较昂贵，而且需要高压，安全环保很是大问题，出于成本和环保的考虑更加难以实现工业化的大生产。间接还原法为L-脯氨酸为原料，经甲酯化形成脯氨酸甲酯，但收率比较低，后处理比较麻烦，且用到四氢呋喃同样价格比较昂贵，难以控制成本。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种综合成本低廉，反应温度比较温和，安全系数低，没有固废，环保，安全的L-脯氨醇的合成方法。

为解决上述现有技术存在的问题，本发明采取的技术方案为：一种L-脯氨醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）反应釜中加入乙醇，在10-15度滴加氯化亚砜，滴加结束后加入L-脯氨酸再升温到40度，保温反应10-12小时，反应结束后，浓缩到浆状，加入乙酸乙酯溶解，三乙胺调节pH值到7-8，过滤掉盐，得到L-脯氨酸乙酯；

2）L-脯氨酸乙酯在甲醇体系中，降温在5-10度加入少量的氯化锂，分次加入硼氢化钠，20-25度保温反应2-2.5小时，加盐酸保温水解2小时，后回收甲醇，25%的氢氧化钠调pH到12后，用二氯甲烷萃取产品，无水硫酸钠干燥，过滤；

3）母液30-40度常压回收二氯甲烷，得到油状物，减压蒸馏得到纯的L-脯氨醇。

步骤1）中L-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2。

步骤1）中乙酸乙酯作为溶剂溶解L-脯氨酸乙酯是相对于L-脯氨酸的3-5倍重量比，三乙胺是用来调节pH到7-8的，所以三乙胺的用量是L-脯氨酸的1.3摩尔倍。

步骤2）氯化锂加入量是L-脯氨酸乙酯重量的5%，硼氢化钠是L-脯氨酸乙酯的1.5摩尔倍数，加入的6N盐酸是L-脯氨酸乙酯的2倍体积。

本发明所述的L-脯氨醇的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势：

1.收率高，收率可达85-90%；

2.成本低廉：本发明所述方法所用的原料都是成本为200块/kg以内的东西，综合成本为300-400/kg。市场价在1200左右，别的工艺的成本在800以上，所以此工艺是有很强的竞争力；

3.环保，安全：反应温度比较温和，安全系数低，没有固废，母液可以回收套用，容易实现工业化大生产。

具体实施方式

1）酯化：

1000L的反应釜中加入450kg的乙醇，开搅拌，开盐水降温到10度以下，滴加氯化亚砜187kg，控制温度在10-15度滴加，滴加结束后，加入L-脯氨酸150kg；

加完L-脯氨酸升温到40度，保温反应10小时TLC看反应结束。反应结束后50度减压浓缩回收乙醇到奖状，加入380kg的乙酸乙酯，用三乙胺调pH到7-8，过滤。母液回收乙酸乙酯，得到油状物L-脯氨酸乙酯190kg；

2）还原：

在2000L的反应釜中加入800kg甲醇和L-脯氨酸乙酯190kg开搅拌，降温在5-10度加入氯化锂9.5kg，分次加入硼氢化钠75kg,用时2小时，加完升温到20-25度，反应2.5小时，反应结束后加入370kg6N的盐酸，20-25度继续保温水解2小时，结束后45度回收甲醇，然后用25%的氢氧化钠调pH到12，用二氯甲烷萃取3次，每次150kg，合并二氯甲烷，加50kg无水硫酸钠干燥3分钟，过滤；

3）母液30-40度常压回收二氯甲烷，回收结束后得到油状物，减压取馏分得到L-脯氨醇117kg。经检测：

纯度：99.5%（GC)

手性纯度：99.9%

旋光：+30.5○。

本实施例是按照工业化大生产的量进行生产，不同于实验室的实验条件，在进行工业化以前经过大量的实验验证，再进行中试放大，稳定生产20个批次后得到此工艺。本发明所述的工艺稳定且收率高。

来源：CN105198784A