4-溴-3-氟苯胺的研究现状

简述

4-溴-3-氟苯胺是一种米色至棕色针状和结晶粉末的化学物质，化学式为C₆H₅BrFN，分子量190.013，CAS登录号656-65-5。该物质的相关物理性质数据分别为：沸点65-68 °C(lit.)，熔点：72-73°C，密度1.695g/cm³，折射率：n20/D 1.471(lit.)。

合成现状

3-氟-4-溴苯胺是制备磷酸特地唑胺的中间体，通常以3-氟苯胺为起始原料合成3-氟-4-溴苯胺，该路线的重大缺陷是在第二步溴代反应过程中会产生位置异构体2-溴-5-氟苯胺杂质，以及少量双溴取代的化合物2,4-二溴-5-氟苯胺，这两种化合物纯化难度大，导致目标产物总收率低，杂质含量过高，不能满足作为合成磷酸特地唑胺原料药的起始原料的质量要求。实验结果表明，如要将目标产物中位置异构体杂质含量由3-11％纯化至0.1-0.5％，需要多次纯化，经多次纯化后，目标产物的总收率均低于35％。另有文献报道了3-氟-4-溴苯胺的合成方法，但该方法未提供详细的工艺路线，而且在其使用氯化铜催化反应时必须通入氧气，极易引起起火和爆炸，此外，该合成工艺仅可在实验室进行，不能实现大规模商业化生产。由上可见，为促进原料药磷酸特地唑胺产业化生产，其中间体3-氟-4-溴苯胺必须首先市场化和产业化。因此，亟需对3-氟-4-溴苯胺的合成工艺进行创新，开发出一种价格低廉、操作安全、适合大规模商业化生产的工艺，制备高纯度、高收率的磷酸特地唑胺中间体3-氟-4-溴苯胺[1]。

应用

3-氟-4-溴苯胺是多种医药合成的重要原料，例如抗感染药泰地唑胺。以4-溴-3-氟苯胺为原料，用氯甲酸苄酯保护氨基后，采用一锅两步法制得关键中间体——N-苄氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺；该物质在二异丙基氨基锂作用下与(R)-丁酸缩水甘油酯经环合反应合成了泰地唑胺，总收率53.2%，含量98.5%[2,3]。合成泰地唑胺的工艺经过进一步改进， 以4-溴-3-氟苯胺为起始原料，经加成，环合，酯水解得到关键中间体(R)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-羟甲基-1,3-(口恶)唑烷-2-酮，该中间体再与2-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-5-溴吡啶通过Suzuki偶联反应得到目标产物泰地唑胺。该路线所用原料廉价易得，操作简便，条件温和，对环境污染少，收率较高，为中试放大实验奠定了一定基础[4]。

同时，3-氟-4-溴苯胺也是应用广泛的有机合成原料，可用于相应的吲哚类化合物制备[5]和几种侧向二氟取代的 4,4-二烷基和 4,4-烷氧基烷基三联苯。

参考文献

[1]王春燕;蒋珍菊;刘乾英;陈志勇.一种磷酸特地唑胺中间体3-氟-4-溴苯胺的合成方法与流程.

[2]曹玉婷,刘骞峰,冯光军.泰地唑胺的合成工艺改进[J].合成化学, 2016, 24(6):4.DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.16014.

[3]陈本顺,周长岳,戴娟.一种泰地唑胺的合成方法 A method of synthesis of Thailand to acetazolamide.2015.

[4]尹卫乐夏娟娟关景欣张晔刘悦赵燕芳.(口恶)唑烷酮类抗菌药泰地唑胺(tedizolid)的合成研究[J].中国药物化学杂志, 2016, 026(006):466-469.

[5]谢应波,张庆,张华,等.一种6-溴-5-氟吲哚-2-酮的制备方法.CN202211635518.3.