4-氯氯苄的合成路线

简介

4-氯氯苄是一种常见的药物和化学中间体，其在药学、生物化学、有机合成和小分子探针检测中有着极其重要的价值和应用。而且4-氯氯苄类药物是最早被发现，且至今仍在用于临床合成的抗疟疾药[1]。

合成

图1 4-氯氯苄的合成路线

将苄醇衍生物（50 mmol）加入ZrOCl2•8H2O（1 mmol）的水溶液（2 mL）中。将反应混合物在90°C下搅拌90分钟。通过薄层色谱和气相色谱法监测反应混合物。反应完成后，向反应混合物中加入EtOAc（5mL）。分离有机相。用CaCl2干燥有机相，然后过滤。蒸发溶剂。用正己烷平板色谱法纯化产物得到标题化合物4-氯氯苄[2]。

图2 4-氯氯苄的合成路线

苄醇氯化的程序（表1，条目1）是表1中所有苄醇的代表。向苯甲醇（519 mg，4.81 mmol）在无水DMSO（5 mL）中的溶液中分批加入TCT（487 mg，2.64 mmol）。将混合物在r.t.下搅拌，并通过TLC监测反应直至完成（30分钟）。然后，将混合物加入Et2O（50mL）中，用H2O（5×30mL）洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，然后用石油醚通过硅胶垫过滤，得到4-氯氯苄。

图3 4-氯氯苄的合成路线

室温下，在氮气气氛下，将次氯酸叔丁酯（90μL，0.75 mmol）加入金刚烷-1-羧酸（0.50 mmol）和Ag（Phen）2OTf（0.025 mmol）的无水乙腈（5 mL）溶液中。在室温下搅拌反应混合物。3小时后，通过TLC监测反应混合物，直到原料完全消耗。向混合物中加入稀释的盐酸（10mL，0.1M）。用二氯甲烷（10 mL x 3）提取所得混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机相。在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/己烷（1:10，v:v）在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物4-氯氯苄。

参考文献

[1]魏文,侯克强.4-对羟基苯基-2-丁酮的合成[J].广州化学,2019,44(01):36-40+46.

[2]Wang, Zhentao; et al. Silver-catalyzed decarboxylative chlorination of aliphatic carboxylic acids. Journal of the American Chemical Society (2012), 134(9), 4258-4263.