2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成

简介

近几年来，荧光探针的研究发展十分迅速，香豆素荧光探针也是近年来的热门话题之一。2-羟基-4-甲氧基苯甲醛因其特殊的结构，可以经由Peikin反应直接得到相应的香豆素。因此其作为香豆素类化合物的重要原料之一，具有一定的商业价值[1]。

合成

图1 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成路线

方法一：将多聚甲醛（67.5毫摩尔）加入酚衍生物（10毫摩尔）、无水MgCl2（1.43克，15毫摩尔）和Et3N（5.3毫升，37.5毫摩尔）在THF（50毫升）中的混合物中。将混合物加热回流24小时，或直到TLC确定的室温材料完全消耗。将反应混合物冷却至室温。用1M HCl使反应混合物骤冷。用EtOAc（50 mL x 3）提取产物。组合有机层。用饱和盐水冲洗有机层。用Na2SO4干燥有机层。过滤有机层。在减压下去除所有挥发物。在硅胶上通过快速色谱法（EtOAc/己烷）分离得到产物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在室温下，将无水氯化镁（30 mmol）、多聚甲醛（135 mmol）和三乙胺（75 mmol）加入到250 mL两颈圆底烧瓶中的苯酚衍生物（20 mmol）在新蒸馏THF（100 mL）中的搅拌溶液中。回流搅拌反应混合物24小时。通过薄层色谱法监测反应的完成情况。将混合物冷却至室温。用1M盐酸水溶液使反应混合物骤冷。分离有机层。用乙酸乙酯提取水层。用无水Na2SO4干燥合并的有机物。过滤合并的有机物。在减压下浓缩滤液，得到产物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。合成路线如图1所示。

图2 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成路线

先将得到的N-氧化物衍生物（36.2 mg，0.24 mmol）装入小瓶中。然后将CH2Cl2（1.0 mL）加入反应小瓶中。向反应中加入适当的硼酸（36.0 mg，0.20 mmol）。在室温下搅拌混合物约5分钟。通过薄层色谱法监测原料的消耗量。蒸发所有挥发物，通过制备性TLC（洗脱液：乙酸乙酯/己烷1:5）纯化残留物，得到产物2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]公绪顺,刘致文,雷婷,江世智.2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的溴代研究以及其相关形式合成[J].广东化工,2022,49(11):33-36.

[2]Zhu, Chen; et al. Mild and Rapid Hydroxylation of Aryl/Heteroaryl Boronic Acids and Boronate Esters with N-Oxides. Organic Letters (2012), 14(13), 3494-3497.