无水氨茶碱的制备工艺

背景技术

氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合盐，属于黄嘌呤类药物，产生主要药理作用成分为 茶碱，乙二胺增强水溶性，茶碱是黄嘌呤类生物碱中松弛支气管平滑肌最强的一种药物， 在临床上其舒张支气管平滑肌，解除支气管痉挛得到了认可，从发现至今己持续应用有⑼ 余年，在这过程中有不断有新的平喘药物的出现。但近期研究发现茶碱还具有抗炎、免疫 调节等作用，而在小剂量、个体化用药原则、夜间应用、合理的联合用药，可以提高药物疗效，减少不良反应。

目前，氨茶碱常见的合成方法有4种，其中3种是一水合氨茶碱的制备方法：

1.US919161公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，该方法是将乙二胺水溶液与茶 碱混合反应，反应后的母液浓缩水后，析出氨茶碱，可见得到的是含水的氨茶碱。由于反应溶剂是水，所以浓缩时比较麻烦，高温浓缩会对产物质量造成影响，同时由于氨茶碱在水 中的溶解度比较大，所以导致收率比较低。 

2.CN107537428A公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是用喷淋乙二胺到茶碱表 面，然后搅拌均匀制得氨茶碱。该工艺的缺陷在于乙二胺不可能与茶碱完全络合，^分乙 二胺是游离在产物中，这样会导致产物在储存过程中有乙二胺溢出，会对产物稳定性造成 明显影响。

3 .US2629717公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，将含有乙二胺的水溶液变为 蒸汽，然后与固体茶碱进行反应，并且需要在50-68°C反应过夜，可见反应时间比较长，并 不适合大工业生产。 ’

4.US2481715公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，先将茶碱溶解在弱碱中，弱碱 包括吡啶，喹啉，甲基吡啶等，然后加入乙二胺水溶液，反应完毕后冷却析晶，过滤，滤饼用 含有乙二胺的乙醇溶液洗涤，然后再用乙醚洗涤去除残留的弱碱，收率88.3% 。该^法用了毒性较大的弱碱作为溶剂反应，虽然进行了后处理，但是肯定会存在残留问题，这对产 品本身存在安全隐患；在后处理时用的时加了乙二胺的乙醇溶液，再用乙醚洗涤，可见成 本较高，同样也会存在乙醚的残留问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种无水氨茶碱的制备工艺，提高无水氨茶碱质量及收率。本发明是通过以下技术方案来实现上述目的：

将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加入乙二胺，后升温至回流，保温反应后， 冰浴快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱。 ’

所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈中的一种;有机溶剂与茶碱的体积质 量比为5〜15:1;茶碱：乙二胺摩尔比= 1:0.5〜1.5。 LUUIZJ 书仉伧介U刀乙酸乙H日；乙酸乙&与氽碱的体积质量比为10:1；茶碱：乙二胺 摩尔比= 1:1。

所述的加入乙二胺的温度为20〜60℃;回流反应时间1〜此;冰浴冷却析晶温度为 5〜15°C ;保温冷却析晶1〜3h;干燥温度为40-60℃ ;干燥时间为1〜3h。

所述的加入乙二胺的温度40°C ;回流反应时间2h;冰浴冷却析晶温度为HTC ;保温 冷却析晶2h;干燥温度为50°C;干燥时间为2h。

本发明得到的无水氨茶碱质量好，收率高;反应操作比较简单，没有废水，回收溶 剂可以回收套用。本发明所用溶剂为常用溶剂，不会污染环境。

具体实施方式

以下的实施例仅用于进一步描述本发明，而非限制本发明。

在250ml四口烧瓶中加入7.2g (0.04mol)茶碱，然后加入36ml四氢呋喃，20℃下搅 拌均匀。

在20°C下，滴加1 • 2g (0 • 02mol)乙二胺，滴完后升温至回流。保温回流讣。

然后快速冰浴冷却析晶，冷却至5℃。保温析晶1h。抽滤，滤液浓缩回收四氢呋喃套用，滤饼在40°C下，0.08MPa下真空干燥1h。

得到无水氨茶碱7.96g，含量99.987 %，收率为94.76 %。