胆固醇的合成和应用

应用^【1】

1．脂质体膜材脂质体的主要组成成分是磷脂和胆固醇。胆固醇属于两亲物质，其结构中具有疏水与亲水两种基团，其疏水性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须用有机溶剂先将其配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上形成均匀的薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。胆固醇可调节磷脂双分子层膜的流动性，使膜通透性降低，减少药物渗漏，同时可使脂膜维持一定柔韧性，增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力，并对磷脂的氧化有一定保护作用。制备普通载药脂质体，胆同醇是必需的添加物。

在一定范围内，脂质体的粒径、氧化稳定性、物理稳定性与胆固醇添加量成正相关，超出范围时，超过膜负荷，会造成部分脂质体破裂。另外，胆固醇的添加会对膜相变温度有一定影响，临界值以内使相变温度降低．临界值以上，使相变温度升高。

2．乳化剂胆固醇作为乳化剂可用于化妆品和局部用药制剂中，常用浓度为0．3％～5．0％(W／W)．用以增加软膏的吸水能力。胆固醇还具有润肤功能。

3．其他应用  胆固醇可作软膏基质。

胆固醇的合成^【2】

除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天合成量为1g左右。肝是主要合成器官，占自身合成胆固醇的70％～80％，其次是小肠，合成10％。

1. 胆固醇合成的原料和部位

胆固醇合成酶系存在于胞质及光面内质网膜。¹⁴C及¹³C标记乙酸甲基碳及羧基碳，与肝切片孵育证明，乙酸分子中的2个碳原子均参与构成胆固醇，是合成胆固醇惟一碳源，乙酰CoA是葡萄糖、氨基酸及脂肪酸在线粒体的分解产物，不能通过线粒体内膜，需在线粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，通过线粒体内膜载体进入胞质，裂解成乙酰辅酶A，作为胆固醇合成原料。每转运1分子乙酰辅酶A，由柠檬酸裂解成乙酰辅酶A时消耗1分子ATP。胆固醇合成还需NADPH+H⁺供氢、ATP供能。合成1分子胆固醇需18分子乙酰辅酶A、36分子ATP及16分子NADPH+H⁺。

2. 胆固醇合成的过程

胆固醇合成过程复杂，有近30步酶促反应，可划分为三个阶段。

由乙酰辅酶A合成甲羟戊酸2分子乙酰辅酶A在乙酰乙酰辅酶A硫解酶作用下，缩合成乙酰乙酰辅酶A；再在HMG—CoA合酶作用下，与1分子乙酰辅酶A缩合成HMG-CoA在线粒体中，HMG—CoA被裂解生成酮体；而胞质生成的HMG-CoA，则在内质网HMG—CoA还原酶(HMG—CoA reductase)作用下，由NADPH+H+供氧，还原生成甲羟戊酸(mevaIonicacid，MVA)。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的关键酶。

胆固醇合成代谢的调节

胆固醇合成过程受多种因素的影响，但主要是通过对限速酶HMG—CoA还原酶活性的调节来实现。HMG—CoA还原酶存在于肝脏、肠道及其他组织的内质网。是由887个氨基酸残基组成的糖蛋白，分子量为97000。HMG—CoA还原酶可被胞质中依赖cAMP的蛋白激酶磷酸化而失活，无活性的HMG—CoA还原酶可被胞质中的磷酸化蛋白磷酸二酯酶催化脱掉磷酸基而恢复酶活性。

1．饥饿与饱食饥饿时机体合成胆固醇的速度降低，这是因为一方面此时HMG—CoA还原酶的合成减少，从而使HMG—CoA还原酶的活性降低：另一方面此时合成胆固醇所需的乙酰CoA、NADPH+H+、ATP等原材料均减少的缘故。饱食时胆固醇的合成则会加速。因为此时合成胆固醇所需的HMG—CoA还原酶、乙酰CoA、NADPH+H+、ATP等物质都比较充足。

动物实验发现，大鼠肝脏合成胆固醇具有昼夜节律性，午夜时合成最高，中午时合成最低。胆同醇合成的周期节律是HMG—CoA还原酶活性周期性改变的结果，胆固醇合成速率在昼夜之间可相差4～5倍。

2．食物胆固醇胆固醇可反馈抑制HMG—CoA还原酶的活性，当摄人高胆固醇食物后，肝脏中胆固醇含量随之升高，从而抑制肝脏中胆固醇的合成。但小肠中胆固醇的合成不受影响。同时南于食物中胆固醇的含量越高则吸收的胆同醇越多，所以。为了防止血液中胆固醇含量的增高仍然应该低胆固醇膳食。

3．激素的调节胰高血糖素及糖皮质激素能抑制HMG—CoA还原酶的活性．所以胰高血糖素及糖皮质激素能抑制胆固醇的合成。胰岛素及甲状腺素能诱导HMG—CoA还原酶的合成，从而促进胆固醇的合成。此外，甲状腺素同时促进胆固醇转变为胆汁酸，增加胆固醇的转化，而且此作用强于前者，故甲状腺素总的作用是降低血液中胆固醇的含量，当甲状腺功能亢进时，患者血清胆固醇含量反而下降。

胆固醇的生物合成速率还受一种固醇载体蛋白的控制，它可与鲨烯结合成水溶性的中间产物，促进下一步酶促反应的进行，从而有利于胆固醇的合成。肝脏中胆固醇的合成速率还受脂代谢的影响，脂肪动员加强时，胆固醇的合成速率会明显增高。

胆固醇在体内的转化和排泄^【3】

胆固醇在体内不能被彻底氧化分解为CO2和H20，并释放能量。但胆固醇可以转变为多种具有重要生理作用的活性物质，见下图。

1．转变为胆汁酸胆固醇可在肝脏中7α一羟化酶的作用下羟化为7α一羟胆固醇，7α一羟胆固醇再经多步反应转变为胆汁酸。

正常成人每天合成胆同醇l—1．5g，其中40％左右在肝脏转变为胆汁酸，这是胆固醇的主要去路。胆汁酸随胆汁进入肠道，协助脂类物质的消化吸收。

7α一羟化酶是胆汁酸合成过程的限速酶，胆汁酸可反馈抑制该酶的活性。因此胆瘘或可抑制肠道重吸收胆汁酸的药物如消胆胺，可使胆汁酸大量排出，从而解除胆汁酸对7α一羟化酶的抑制作用，促使胆固醇大量转化为胆汁酸。同时，由于胆汁酸为肠道吸收胆固醇所必需的物质，肠内胆汁酸含量降低势必减少食物胆固醇的吸收，有利于降低体内胆固醇的含量。

2．转变为类固醇激素 

比如在肾上腺皮质，胆固醇可以转变成肾上腺皮质激素：在性腺可以转变为性激素，在睾丸可转变为雄性激素睾酮、在卵巢可转变为雌性激素雌二醇、在黄体可转变为孕激素孕酮。

3．转变为7一脱氢胆固醇

在皮下，胆固醇可转变为7一脱氢胆固醇，后者经日光或紫外线照射转变为维生素D3，维生素D3可促进机体对钙、磷的吸收及重吸收，有利于骨骼及牙齿的生成。

还有一部分胆固醇也可直接随胆汁进入肠道，在肠道经过肠道细菌还原为粪固醇后排出体外。

参考文献

[1]关志宇主编,药物制剂辅料与包装材料,中国医药科技出版社,2017.01,第145页

[2] 杨红，郑晓珂主编,生物化学,中国医药科技出版社,2016.01,第191页

[3] 徐蓉主编；杨继虞主审；宋永波，冯涛，李荷副主编；于杰，左爱仁，冯涛，刘冰花，李遂焰，李炜玲，李荷，余蓉，宋永波，赵文锋编,生物化学（供药学类专业用）第2版,中国医药科技出版社,2015.08,第280页