普卢利沙星的应用

背景及概述^【1】

普卢利沙星((Prulifloxacin，又名普利沙星)是最新一代氟哇诺酮类广谱抗菌药，为拼氟哇诺酮类的前体药物，化学名（±）-6-氟-1-甲基-7-[4-（5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基-1-哌嗪基]-4-氧-4-氢-[1，3]噻嗪[3，2-α]喹啉-3-羧酸。是日本新药公司和明治制果公司共同研制开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，于2002年12月在日本上市。其特点是对绿脓杆菌等革兰阴性菌的抗菌活性远远超过其他喹诺酮类药物，且几乎无其他喹诺酮类药物常见的光毒性、肝毒性及中枢神经毒性，临床适应症广泛，可用于各类系统细菌感染性疾病的治疗。

普卢利沙星对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有很强的广谱抗菌活性r,吧且抗菌活性与环丙沙星和氧氟沙星相当。特别是对绿脓杆菌为首的革兰阴性菌的抗菌活性远远超过其它沙星类，也超过目前上市的其它哇诺酮类抗菌药r,鹦普卢利沙星口服吸收好，耐受性好，反复给药在体内无蓄积，其的特点在于副作用较少，几乎没有其它氟哇诺酮类药常见的光毒性、肝脏毒性及中枢神经毒性，是第3代氟哇诺酮药中具有极好的安全性特征的品种，具有很好的临床应用前景。

应用^{【2】【3】}

可用于治疗对普卢利沙星活性主体(Ulifloxacin)敏感的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、莫拉克斯氏菌、大肠菌、志贺杆菌、沙门氏菌(伤寒菌、副伤寒菌除外)、柠檬酸菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷氏菌属、变形杆菌、霍乱菌、流感菌、绿脓菌、消化链球菌引起的下列感染：

1.浅表性皮肤感染症(急性浅表性毛囊炎、传染性脓痂疹)、深层皮肤感染症(蜂窝织炎、丹毒、疖、疖肿症、痈、化脓性甲周炎)、慢性脓皮症(感染性皮脂腺囊肿、化脓性汗腺炎、皮下脓肿)；

2.肛门周围脓肿、外伤和烫伤以及手术创伤等浅表性继发性感染；

3.急性上呼吸道感染(咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎等)、慢性呼吸系统疾病的继发性感染(慢性支气管炎、弥漫性细支气管炎、支气管扩张、肺气肿、肺纤维病、支气管哮喘等）和肺炎。

4.膀胱炎、肾盂肾炎、前列腺炎。

5.胆囊炎、胆管炎。

6.感染性肠炎、细菌性痢疾、沙门氏病、霍乱。

7.子宫内感染、子宫附件炎。

8.眼睑炎、麦粒肿。

9.中耳炎、副鼻窦炎。

制备^【1】

1、合成路线

普卢利沙星合成路线较多，其关键中间体(±)6，7一二氟一1一甲基一4．氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2一a]喹啉一3一羧酸乙酯(10)的合成按起始原料不同可以分为三条路线。

路线1：以2，4，5一三氟苯甲酸为起始原料，共9步反应。反应条件温和，后处理简便，总收率为6．84％。

路线2：以3，4一二氟苯胺(2)为起始原料，方法一：共8步反应，反应条件温和，后处理简便，环境污染小，原材料价格便宜，毒性低，总收率为26．1％；方法二：共7步反应，反应需要高温(240℃)，且使用毒性较大的氯甲基甲醚和价格昂贵的1，1一二溴乙烷，总收率为18．8％。文献对方法二进行了改进，以易于合成的1，1一二碘乙烷替代1，1．二溴乙烷，但仍然需要高温(240℃)和使用毒性较大的氯甲基甲醚。

路线3：以4，5．二氟邻氨基苯甲酸为起始原料，共5步反应。反应路线较短，反应需要低温(一78℃)，且使用价格昂贵的1，1一二溴乙烷和正丁基锂，总收率为24．6％。下面以化合物2为原料，按路线2中的方法一，经8步反应制得关键中间体10，经水解后直接与4一(1一哌嗪)一甲基一5．甲基一1，3二嗯环戊烯一2一酮(is)反应制得1。在制备4一乙酰氧一6，7一二氟一2一(乙硫基)．喹啉．3一羧酸乙酯(8)时，用乙酸酐代替乙酰氯、用二氯甲烷代替氯仿且省去了盐酸酸化，降低了试剂毒性并简化了操作步骤。由4一乙酰氧一2一(1一氯乙基)硫基～6，7一二氟喹啉一3一羧酸乙酯(9)可不经纯化直接制备10，其纯度与文献[4]一致。10在碱性条件下水解后与15反应制得1，绕过了日本工艺专利(中国对等专利号为88107689．9)，提高了收率，避免繁琐的柱色谱处理，操作简便，更适合工业生产。合成路线见图1

2、合成实验

所用仪器为：Reichart型熔点测定仪(Austria公司，温度未校正)；Agilent 1100型高效液相色谱仪；PE一2400 II型元素分析仪；DX一4离子色谱仪；Agilent 8450紫外分光光度计；Avance 600型核磁共振仪(DMSO为溶剂，TMS为内标)。

2．1  [(3，4．二氟苯基)胺基]巯基亚甲基丙二酸二乙酯钾盐(5)的制备，按文献[3]操作，由化合物2制得白色固体s．收率70．2％。

2．2   2-(乙硫基)-6，7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(7)的制备

按文献[4]操作，由化合物5制得类白色结晶性粉末7，mp 126．0～127．5℃，收率73．4％(文献[4]：mp 127．0～128．0℃，收率72．7％)。

2．3   4-乙酰氧-6，7-二氟-2-(乙硫基)-喹啉-3-羧酸乙酯(8)的制备

将5 g(16 ret001)化合物7、20 mL三乙胺和200 mL二氯甲烷置于反应瓶中，冰浴冷却下滴加2．9 g(24 ret001)乙酸酐，加毕继续搅拌1．5 h。加入200 mL冰水，分出有机层，水层用200 mL二氯甲烷提取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸除二氯甲烷，残渣用正己烷处理得5．2 g微黄色结晶8，mp 64．0～67．0℃，收率97．1％(文献[4]：收率93．0％)。

2．4   4-乙酰氧-2-(1-氯乙基)硫-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(9)的制备

将10 g(28 ret001)化合物8、50 mL正己烷置于反应瓶中，加热回流，约2 h内滴加含有8．35 g(62 mm01)磺酰氯的正己烷溶液10 mL，继续回流2 h。减压蒸干得化合物9的粗品10．9 g。

2．5    (±)6，7-'-氟-1-甲基-4一氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2．a]喹啉-3-羧酸乙酯(10)的制备

将10．9 g(29 mm01)粗品9、13．3 g无水乙酸钠和135 mI。四氢呋喃置于反应瓶中，加热回流4 h。冷却至室温，加入560 mL水，析出结晶，滤集，用水洗至中性，干燥得7．4 g浅棕色结晶。将该结晶溶于体积比为10：1的氯仿一甲醇中，回流精制得5．2 g化合物10，mp 200．0～202．0℃。两步总收率60．0％(文献[4]：收率56．0％)。

2．6  (±)6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2．a]喹啉-3-羧酸(11)的制备

将14 g氢氧化钾、210 mL叔丁醇和70 mL水置于反应瓶中，溶解，加入14 g(50 mm01)化合物10，回流反应4 h。加入280 mL水，搅拌均匀，用盐酸中和至中性，析出沉淀。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥得11．6 g微黄色结晶性固体11，收率91．0％。

2．7   4-溴甲基-5-甲基-1，3二曙环戊烯-2-酮(14)的制备

将30 g(340 ret001)化合物12、45．4 g N，N一二甲基苯胺溶于100 mL二氯甲烷中，冷却至一5℃以下，滴加33．7 g(110 mm01)固体光气的二氯甲烷溶液130 mL，加毕，在一5～0℃继续反应12 h。减压蒸除溶剂，残留油状物在160．0～190．0℃加热3 h，冷却。加入270 mL水，用乙醚(90 mL×3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，常压浓缩，得9．7 g类白色结晶性固体13，收率25．0％．mp 76．0～78．0℃。将8．6 g(75 mm01)化合物13溶于375 mL四氯化碳中，加入13．4 g(75 mm01)N一溴代琥珀腈．加热回流1 h。减压蒸馏，浓缩至原体积的一半，过滤除去不溶物，滤液继续浓缩至浆状物，减压蒸馏，收集115～120 12／665 Pa馏分，得10．8 g浅黄色液体14，收率74．6％(文献[5]：收率73．0％)。

2．8    4-(1-哌嗪)-甲基-5-甲基-1，3-二嚼环戊烯-2-酮(15)的制备

将20 g(100 ret001)化合物14溶于60 mL二甲基甲酰胺中，在室温下滴加18 g无水哌嗪的二甲基甲酰胺溶液40 mI。，加毕在此温度下继续搅拌1 h。加入60 mL水，二氯甲烷(60 mL×3)提取，合并有机层，减压浓缩，得18．5 g红色固体15，收率88．8％。

2．9     普卢利沙星(1)的合成

将12．8 g(45 mm01)化合物1l、5．2 g碳酸氢钾和100 mL二甲基甲酰胺加入反应瓶中，在此温度下搅拌30 min，加入15．4 g(77 mm01)化合物15，在室温下搅拌5 h，将反应混合物倒入500 mI。冰水中，用0．5 tool·L-1乙酸中和至pH6．O～7．0，过滤收集沉淀，水洗，干燥得粗品18 g。将该粗品溶于600 mL乙腈中，加热溶解，趁热过滤，于0～5℃放置，结晶，得15．1 g淡黄色结晶性粉末1，收率68．2％，mp 220℃，纯度98．6％。

主要参考文献

【1】[期刊论文] 马淑涛,张建礼,王二兵,王其蕊,MA Shu-tao,ZHANG Jian-li,WANG Er-bing,WANG Qi-rui- 《中国药物化学杂志》2005年6期

【2】[期刊论文] 杨静,葛庚芝,夏天,YANG Jing,GE Geng-zhi,XIA Tian- 《医学综述》2010年17期

【3】[期刊论文] 林妮,王鹤东,王婷,乔华,梁莉,LIN Ni,WANG He-dong,WANG Ting,QIAO Hua,LIANG Li- 《国际呼吸杂志》2008年12期