门冬氨酸鸟氨酸的作用

发布日期:2020/10/24 7:57:43

【概述】

门冬氨酸鸟氨酸在体内可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式。在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分离出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于被损伤的肝细胞的修复。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量合成，利于损伤肝细胞的修复，加快肝功能的恢复。在临床上用于因急、慢性肝病（如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症）引发的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损（如肝硬化）的潜在性或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。

【理化性质】

门冬氨酸鸟氨酸为L-鸟氨酸和L-门冬氨酸通过化学合成制备得到的稳定的二肽化合物，在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中几乎不溶。本品进入人体内，即分解为门冬氨酸和鸟氨酸，能直接参与肝细胞代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体能量平衡。

【药理作用及作用机制】

在体内，门冬氨酸鸟氨酸通过产生两种氨基酸即门冬氨酸和鸟氨酸，作用于两个主要的氨解毒途径—尿素合成和谷氨酰胺合成。尿素合成发生在门脉周围的肝细胞内，鸟氨酸同时作为两种酶—鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰—磷酸盐合成酶的催化剂和底物，参与氨合成尿素的过程。谷酰胺的合成发生在肝静脉周围的肝细胞内，尤其是在病理的状态下，门冬氨酸盐和其它二羧化物，如鸟氨酸的代谢产物，被肝静脉周围的肝细胞摄入，合成谷酰胺，并以谷酰胺的形式结合氨，在生理和病理状态下，谷酰胺都作为一种结合氨的氨基酸，它不仅能让氨以无毒的形式排出，同时也能激活重要的尿素循环及细胞间的谷酰胺交换。在生理状态下，门冬氨酸鸟氨酸的作用不仅限于尿素合成，动物实验发现谷酰胺的合成增加有降低血氨水平的作用，一些临床试验还发现他们有改善支链氨基酸和芳香氨基酸比例的作用。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的促进作用，促进了肝细胞内的能量产生，使得被损伤的肝细胞功能得以恢复。

【药代动力学】

门冬氨酸鸟氨酸的清除速率快，半衰期为0.3～0.4小时。部分门冬氨酸盐以原形的形式从尿中排出。据文献报道：10名空腹健康受试者口服单剂量5g门冬氨酸鸟氨酸（血浓测定间隔与静脉滴注相同），在服药后30至60分钟[9]鸟氨酸达到峰浓度，比基线值高5倍并在7小时内降到基线水平，鸟氨酸药时曲线下面积（AUC）为1143μmol?h/L，与静脉滴注相似。生物利用度约为82%。口服门冬氨酸鸟氨酸在上消化道几乎完全分解为门冬氨酸和鸟氨酸。其主要代谢产物从尿中排泄。

【毒性】

本品用鼠和狗为研究对象，以静脉输液的方式给药，采用单次和连续静脉输液 4周的给药方式，观察门冬氨酸鸟氨酸的毒性。在剂量小于 1500 毫克/公斤体重时，未见任何毒性反应。

【不良反应】

门冬氨酸鸟氨酸的不良反应较少，偶尔会有恶心，少数病例出现呕吐。总的来说，上述症状都是一过性的，不需要停止治疗。减少药物使用剂量或减慢输液速度，这些不良反应就可以消失。

【应用】　

1.肝病领域

（1）肝性脑病在2014年美国肝病协会和欧洲肝病协会慢性肝炎致肝性脑病实践指南中，门冬氨酸鸟氨酸被推荐用于肝性脑病的治疗，一项最新的关于门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化合并肝性脑病的Meta分析中，8篇随机对照试验，共646例患者被纳入，结果显示，门冬氨酸鸟氨酸能够显著改善显性肝性脑病与轻微型肝性脑病患者的临床症状，且能够明显降低患者的血氨含量。国内研究中，应用门冬氨酸鸟氨酸治疗轻微型肝性脑病，对临床疗效和安全性进行观察，结果显示，所有患者经门冬氨酸鸟氨酸治疗后DST、线追踪实验、血氨、ALT、AST、凝血酶原时间、外周血红细胞、白血细胞显著优于治疗前，另一项研究中，应用门冬氨酸鸟氨酸颗粒治疗轻微型肝性脑病，比较患者的生活质量，发现与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸能够有效降低血氨并改善智力测验指标，提高生活质量。两者存在显著差异。

（2）脂肪性肝病脂肪性肝病根据患者有无过量饮酒史，分为酒精性肝病和非酒精性脂肪肝。门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂对肝脏脂肪变性及肝脏炎症均有一定的治疗作用，且对于中重度脂肪肝患者显示出更好的改善肝脏脂肪变性的作用。

（3）病毒性肝炎一项门冬氨酸鸟氨酸治疗延缓乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭进展的回顾性研究中，67例HBV感染相关的慢加急性肝衰竭67例，将门冬氨酸鸟氨酸分为对照组和治疗组，对照组采用常规内科治疗，包括护肝、抗病毒、抗生素及对症治疗。治疗组在内科常规治疗的基础上加用门冬氨酸鸟氨酸治疗，研究结果显示，与对照组相比，治疗组中各指标的变化趋势相对集中，其中ALT、AST在两组中的下降趋势相似，但在治疗组中下降更为集中，血氨、Tbi1的下降趋势在对照组中较分散，在治疗组中较集中，凝血酶原活动度（PTA）在两组中均升高，其上升趋势在治疗组中更为集中，从各指标动态变化可得出治疗组疗效优于对照组。

（4）肝硬化

（5）药物性肝损门冬氨酸鸟氨酸能显著降低药物性肝损患者的 ALT、AST、TBI1、GGT、ALT的水平。

（6）慢性肝病GCT的改善门冬氨酸鸟氨酸适合患者长疗程服用，停药后不易反弹，安全性高。

（7）TIPPS术后治疗门冬氨酸鸟氨酸对各类肝脏疾病，如肝性脑病，药物性肝损，脂肪肝，慢性肝炎等都有良好的治疗效果，正逐渐成为治疗各种肝脏疾病的主要治疗用药。

2.肿瘤领域国内一项研究表明，在化疗期间加用门冬氨酸鸟氨酸，取得了满意疗效，将恶性肿瘤患者随机分为两组进行化疗，治疗组33例，在化疗基础上加用门冬氨酸鸟氨酸保肝治疗，对照组32例，进行单纯化疗，连续给药14天，每2周复查肝功能，结果治疗组患者ALT、AST、GGT较对照组明显降低。另一项对门冬氨酸鸟氨酸对胃肠道肿瘤患者化疗中的保护作用的研究显示，使用门冬氨酸鸟氨酸能降低Ⅱ度以上肝功能损伤发生率，改善化疗后体重及KPS评分，降低化疗后体重下降及KPS评分下降发生率。门冬氨酸鸟氨酸能够明显改善化疗药物造成的肝脏损伤，提高肿瘤患者的治疗效果。

3.外科手术领域外科手术对患者的全身脏器都是一次打击，而术后的肝功能损伤也是常见的并发症，门冬氨酸鸟氨酸能够预防及治疗术后的肝功能损伤，促进患者的术后恢复。

图1为门冬氨酸鸟氨酸注射液