关于门冬氨酸鸟氨酸的介绍

【背景及概述】^[1][2]

脂肪肝在临床上不是单独的疾病而是一种临床症候群，主要系肝脏发生脂肪变，会直接对肝功能造成严重影响。肝脏参与脂质代谢，其作用为其他器官所不可替代。临床上需要根据脂肪肝患者的病况给予针对性的治疗才能起到明显的作用，而由于LOLA 具有激活肝脏解毒的关键酶，并直接参与肝细胞中氨的代谢，可以对人体有害的自由基进行彻底清除，清除肝脏细胞中的脂肪，同时能加强肝脏的排毒功能，为肝细胞提供能量，修复肝细胞。因此，临床上开始逐渐应用其治疗脂肪肝患者。目前，防治脂肪肝的主要措施包括去除病因、治疗原发病、调节饮食结构、运动和药物治疗等，但至今仍缺乏理想的特效药物。抗氧化剂还未被临床确认为真正有效，胰岛素增敏剂在改善胰岛素敏感性的同时普遍增加患者体质量，存在一定的副作用。

门冬氨酸鸟氨酸（L- ornithine L- aspartate，LOLA）是由门冬氨酸和鸟氨酸形成的稳定的二钛聚合物，门冬氨酸在核酸的合成以及三羧酸循环中发挥着重要作用，能够帮助修复受损的肝脏细胞，促进生成肝细胞中的能量。门冬氨酸鸟氨酸盐是德国麦氏（Merz）制药研发的一种治疗肝性脑病及其他慢性肝病 的药物，主要用于急、慢性肝病，如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合征引起的血氨升 高及治疗肝性脑病，如伴随继发性肝脏解毒功能受损或者发作期肝性脑病，尤其是用于治 疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。门冬氨酸鸟氨酸在体内分解为门冬氨酸和鸟氨 酸，分别作用于尿素合成和谷酰胺合成-两个主要的氨解毒途径。国内已有进口品种，规格为10mL：5g的注射液。

【适应症】^[3]

门冬氨酸鸟氨酸治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适合治疗早期的意识失调或神经系统并发症。

【规格】^[3]

颗粒剂：3g

注射剂：10ml：5g，每安瓿(10ml)滴注液中含有门冬氨酸鸟氨酸5g

【用法用量】^[3]

颗粒：除非特别说明，每天1-3次，每次3g，将每包内容物溶于足够的溶液中（如水、茶和果汁），餐后服用。如果需要，可增加剂量也没有危险，或隔周与注射用门冬氨酸鸟氨酸交替使用。

注射剂：急性肝炎，每天1至2安瓿，静脉滴注。慢性肝炎或肝硬化，每天2至4安瓿，静脉滴注。(病情严重者可酌量增加，但根据目前的临床经验，每天不超过20安瓿为宜。)对于其他情况除非医嘱特殊说明，每天用量为至少4安瓿。 对于肝昏迷早期或肝昏迷期出现意识模糊状态的患者，应该根据病情的严重程度，在24小时内给予至少8安瓿该药物。 在使用前应该用注射用溶液稀释，然后经静脉输入。本品可以和常用的各种注射用溶液混合而不发生任何问题。由于静脉耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超过6安瓿该药物。 输入速度不要超过每小时5克门冬氨酸鸟氨酸 (相当于1安瓿该药物)。如果患者的肝功能已经完全受损，输液速度必须根据患者的个体情况来调整，以免引起恶心和呕吐。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

门冬氨酸鸟氨酸可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损坏的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以恢复。

【药代动力学】^[3]

据文献报道：10名空腹健康受试者口服单剂量5g门冬氨酸鸟氨酸（血浓测定间隔与静脉滴注相同），在服药后30至60分钟鸟氨酸达到峰浓度，比基线值高5倍并在7小时内降到基线水平，鸟氨酸药时曲线下面积（AUC）为1143μmol·h/L。与静脉滴注相似，生物利用度约为82％。 口服门冬氨酸鸟氨酸在上消化道几乎完全分解为鸟氨酸和门冬氨酸，其主要代谢产物从尿中排泄。

【不良反应】^[3]

门冬氨酸鸟氨酸口服无明显的不良反应。少数病患者可能出现恶心、呕吐或腹胀等，停药后自动消失。

【注意事项】^[3]

1. 在大量使用门冬氨酸鸟氨酸时，注意监测血及尿中的尿素指标。

2. 请置于儿童够不到处。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[3]

门冬氨酸鸟氨酸安全性尚未确定。动物实验中未发现其有生殖毒性作用。

【儿童用药】^[3]

用量酌减，请遵医嘱

【合成】^[4][5]

方法1：一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，具有以下步骤：

①将L-鸟氨酸盐酸盐溶解于水中，经脱盐处理后，得到L-鸟氨酸水溶液；

②向步骤①得到的L-鸟氨酸水溶液中加入L-天门冬氨酸并搅拌至反应完全，得到含有门冬氨酸鸟氨酸的水溶液，然后旋蒸除水，并控制门冬氨酸鸟氨酸浓度为15wt%～35wt%，最后加入有机溶剂，冷却析晶，得到门冬氨酸鸟氨酸粗品；

③对步骤②得到的门冬氨酸鸟氨酸粗品进行精制，得到门冬氨酸鸟氨酸成品。

方法2：一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：以L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料，加入缚酸剂碳酸铵中和L-鸟氨 酸醋酸盐的醋酸根，得到游离的L-鸟氨酸；L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应，生成二者的盐，即门冬氨酸鸟氨酸；

步骤二：然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸铵，得到纯的门冬氨酸鸟氨酸；

【主要参考资料】

[1]  张志华; 顾天翊; 陈柳莹; 陆伦根.门冬氨酸鸟氨酸治疗脂肪肝疗效Meta 分析实用肝脏病杂志,2018.

[2] 王婷; 朱艳; 蔡大川. 门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂对慢性肝病患者血清谷氨酰转肽酶水平调控作用. 海南医学, 2018, 4: 006.

[3] 门冬氨酸鸟氨酸说明书.

[4] 虞小平;殷侃;吴燕枫;尹文娟;吴晓波. 门冬氨酸鸟氨酸的制备方法. CN201410118533.X，申请日2014-03-27

[5] 杨军营. 门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 . CN201611121119.X ，申请日2016-12-08