新一代抗血小板聚集药物依替巴肽：ACS患者的新选择

ACS患者迫切呼唤新型的抗血小板药物

急性冠状动脉综合征（acute co ronary syndrome，ACS）是由于营养心肌的冠脉血流突然急剧的减少或完全被阻断所引起的临床急症，常见于老年男性及绝经后女性，以及吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖和有早发冠心病家族史的患者。ACS患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭，甚至猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。如及时采取恰当的治疗方式，则可大大降低病死率，并减少并发症，改善患者的预后。

ACS的主要发病机制为冠状动脉粥样硬化斑块破裂后触发血小板黏附、聚集，最终导致血栓形成，从而完全或部分阻塞冠脉血管。在此过程中，血小板活化扮演了重要角色，因此，抗血小板治疗成为ACS治疗的重要组成部分。

目前，抗血小板已成为PCI围手术期治疗不可或缺的环节。血小板活化和PCI后恶性临床事件危险性增加有关，在PCI手术后，对早期动脉壁损伤的反应使血小板活化并沉积于损伤的动脉表面，形成血栓。因此，PCI术前强化抗血小板治疗已经成为公认的必不可缺的治疗方法，并受到各种国内外指南共识的推荐。

然而，目前常规的抗血小板治疗仍然存在一些不足。对于阿司匹林来说，其抗血小板效应相对较弱，存在阿司匹林无应答或抵抗（5%-75%），短期内相对剩余风险依旧较高。氯吡格雷也存在一定局限性，因其需在多个细胞色素酶作用下经肝脏转化为活性代谢产物，延迟抑制血小板活化，且在负荷剂量下（600mg）仍无法达到40%的血小板抑制率。另外，RAPID研究指出，新型P2Y12抑制剂负荷剂量充分起效仍需要3小时以上的时间，即使使用负荷剂量，仍有超四成未能在2小时内充分抑制血小板活性。

鉴于目前常规抗血小板治疗存在的血小板抑制不迅速、不充分的问题，ACS患者迫切需要新型的抗血小板药物，一些高危患者和紧急危重患者更是需要使用更加快速有效的抗血小板药物来挽救生命。而依替巴肽能够阻断血小板纤维蛋白原连接途径，从而达到迅速抑制血小板聚集的目的，因此被认为是目前效果最强的抗血小板聚集药物。并且以其起效快、选择性强等药理学特性，填补了抗血小板治疗的缺失环节，5分钟即可达到血药浓度峰值，为患者争取了宝贵的急救时间。

新一代GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂

满足患者需求

事实上，继阿司匹林、氯吡格雷之后，越来越多的临床研究发现，血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂是新一代抗血小板药物，其通过抑制血小板聚集的最后共同途径发挥抗血小板效应，比环氧化酶抑制剂和血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂抗血小板作用更大，是目前最强的抗血小板聚集的药物。

GpⅡb /Ⅲa受体拮抗剂的主要药理作用是：其作用于血小板聚集的最终共同通路，即拮抗纤维蛋白原和GPⅡb /Ⅲa受体的结合，抑制血小板的活化、黏附和聚集，从而阻止动脉血栓形成，在微循环中产生更好的血流灌注。依替巴肽相较于其他GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂，有更为卓越的药学特征，主要体现在：

1.静脉抑制，无肝首过效应，吸收率为100%，主要经肾脏排泄，少量经粪便排泄。

2.起效快，半衰期短，静脉用药5分钟后，血浆浓度即可达到峰值，为患者争取了抢救时间。

3.静脉注射时，对离体血小板的抗聚集作用与剂量血浆浓度呈依赖关系。

4.停止给药后，其对血小板的抗聚集作用可逆转，4小时候血小板功能可完全恢复。
因此，国内外权威指南将GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂作为推荐用药。如《2014 ESC NSTE-ACS指南》推荐GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂用于紧急PCI患者抗栓治疗：对于紧急情况的稳定性冠状动脉疾病患者行PCI；紧急情况或有血栓并发症的NSTE-ACS患者行PCI；紧急情况或证据显示无复流、或出现血栓并发症的STEMI患者直接行PCI，这三种情况应当考虑GPⅡb /Ⅲa受体抑制剂。2014年ACC的《关于ACC/AHA NSTE-ACS管理指南》指出：NSTE-ACS高危患者在无法提前充分地使用氯吡格雷或替格瑞洛时，PCI手术时应优先使用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂；NSTE-ACS高危患者在使用普通肝素和提前使用氯吡格雷的情况下，PCI手术时应考虑使用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂；对接受早期侵入性治疗和双联抗血小板治疗的NSTE-ACS中高危患者，早期血小板治疗策略中应考虑应用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂。2013年《ACCF/AHA STEMI管理指南》也提出，在直接PCI时，不论用不用支架、氯吡格雷预处理，均应当考虑静脉注射GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂。2012年中国《经皮冠状动脉介入治疗指南》指出，抗血小板治疗，在患者有冠状动脉内高血栓负荷证据的时候，应该考虑使用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂；对于择期PCI患者发生紧急情况时候，应该考虑联用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂；对STEMI患者，若冠状动脉内高血栓负荷的抗血小板治疗可以考虑联用GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂。2017年《血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识》中明确指出，仅接受依替巴肽治疗的患者，都能达到80%的血小板抑制率，并且对依替巴肽安全性给与肯定，认为依替巴肽仅增加了小出血的事件。2017年ESC《心肌梗死管理指南》中同样将GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂作为推荐用药，同时指出并没有证据显示GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂会增加患者出血的几率。

截至目前，国外已有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽三种GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂通过三期临床试验并被批准用于行PCI的ACS患者中。其中依替巴肽（eptifibatide）为人工合成的环状七肽，因其起效迅速、作用时间长、选择性高及可逆性等卓越的药理特点，被认为是治疗更安全、更高效的新一代GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂。