甘氨双唑钠的药理作用

背景及概述^[1]

甘氨双唑钠是一种高效低毒的放(化)疗增敏剂，它对实体肿瘤内的乏氧细胞具有一定的放(化)疗增敏作用。实体瘤内出现乏氧细胞的机制：一是由于肿瘤细胞无限制的分裂使部分细胞与毛细血管之间的距离超出了氧弥散的范围而处于乏氧状态；二是肿瘤血管内的血流不稳定，处于波动状态，可以发生间歇性血流停滞，使其供应区域内的肿瘤细胞处于短暂的乏氧状态。这两种机制在肿瘤组织内都可能存在，但其重要性可因肿瘤而不同。肿瘤组织内乏氧细胞的存在是影响放射效应的一大因素。一般来讲，直径<1mm的肿瘤是充分氧合的，超过这个大小便会出现细胞乏氧。实体瘤中乏氧细胞的比例为10%～50%，瘤体越大，乏氧细胞的比例越高。肿瘤的体积越大放射增敏作用越明显。CMNa+放疗明显提高头颈癌原发灶、纵膈转移癌和软组织肉瘤放疗和肝癌介入治疗效果；增加鼻咽原发灶和颈淋巴转移灶、食管癌原发灶、腹部肿瘤、宫颈鳞癌和肺鳞癌放疗增敏比；但对头颈癌转移灶的治疗效果和肺癌转移灶放疗是否有增敏作用仍存在着分歧。CMNa三维适形放疗对NSCLC具有显著的放射增敏作用。对肿瘤体积较大者增敏作用明显但体积小者则无显著差异。CMNa+化疗对肺腺癌近期疗效明显，但对小细胞肺癌、鳞癌疗效不明显无统计学意义。甘氨双唑钠a加放化疗近期疗效明显，治疗过程中均未发现心脏毒副作用和神经系统毒性，相对单纯放疗、化疗或自身对照不良反应无显著差异。

药理作用^[2]

甘氨双唑钠为肿瘤放疗的增敏剂，属于硝基咪唑类化合物，可将射线对肿瘤乏氧细胞DNA的损伤固定，抑制其DNA损伤的修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性。

药动学^[2]

甘氨双唑钠在体内分布很快，主要浓集于肿瘤组织，4小时内血药浓度下降至检测限以下，而其代谢产物甲硝唑也在48小时内降至检测限以下；甘氨双唑钠在肿瘤组织中持续时间长，代谢速度慢，静脉给药48小时后仍保持较高浓度。Ⅰ期临床试验研究表明，患者的临床推荐使用剂量每次为800mg/m2，每周3次，隔日1次；肝功能损伤为其主要限量因素。Ⅱ、Ⅲ临床试验研究表明，甘氨双唑钠对头颈部肿瘤、食管癌和肺癌等都有显著的疗效，尤其能明显提高患者的完全缓解率；安全性好，对心肾功能无明显损伤；不增加放疗的毒副反应。使用甘氨双唑钠后，总体是肝功能的化验指标均在正常值范围内，但有个别试验者用药前后的不良反应表现在肝功能的改变方面，故长期使用本品时应该重视对肝脏功能的监测，肝功能异常的患者应慎用本药。

适应证^[2]

甘氨双唑钠用于对头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的病人。

用法用量^[2]

静脉滴注。按体表面积每次800mg/m²，于放射治疗前加入100ml生理盐水中充分摇匀后，30分钟内滴完，给药后60分钟内进行放射治疗。建议于放射治疗期间隔日1次，每周3次。

不良反应^[2]

使用中有时会出现ALT、AST的轻度升高和心悸、窦性心动过速、轻度ST段改变。偶尔出现皮肤瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等。

禁忌^[2]

1.肝功能、肾功能和心脏功能严重异常者禁用。

2.孕妇及哺乳期妇女禁用。

注意事项^[2]

1.本品必须伴随放射治疗使用，单独使用本品无抗癌作用。

2.在使用本品时若发生过敏反应，应立即停止给药并采取适当的措施。

3.使用本品时应注意监测肝功能和心电图变化，特别是肝功能、心脏功能异常者。

4.尚无儿童用药的临床研究资料。

5.老年用药参照成人用法与用量，无需调整剂量。

药物相互作用^[2]

尚未进行药物相互作用的研究。

规格^[2]

注射用甘氨双唑钠：0.25g；0.6g。

制备^[3]

一种甘氨双唑钠的合成工艺，该工艺包括下列步骤：

(1)甘氨双唑的制备-酯化反应

A、于100升反应釜中加入氨三乙酸6.0～8.0公斤(I，31.4～41.8mol)、DMF30公斤和乙酸酐12～20公斤(118～196mol)，于50～80℃保温搅拌反应2～6小时；

B、加入甲硝唑14.0～22.0公斤(81.8～128mol)于反应釜中，于40～80℃继续保温搅拌反应3～7小时；

C、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液；

D、反应液冷至30℃，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置(＜5℃)析晶；

E、沉淀甩干脱水，水洗至中性；

F、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重9.18～13.4公斤，收率47.0～51.4％。

(2)甘氨双唑精制

A、将甘氨双唑粗品湿料置200升反应釜内，加35～65公斤DMF、50～80公斤纯化水及少量浓氨水加热回流溶解，加0.4公斤活性炭脱色，趁热过滤。滤液置200升结晶罐内，夹层通冷却水，料液降温至0～30℃。搅拌加入15％稀盐酸调pH2～5，冷置(＜5℃)析晶；

B、沉淀甩干脱水，用约200公斤纯化水洗至中性；

C、60～70℃烘干，得白色粉末状结晶甘氨双唑(精制品)6.09～8.04公斤(12.2～16.2mol)，熔点116～118℃，收率75.0～83.0％。

(3)甘氨双唑钠的制备-成盐反应

A、于100升反应釜中加入25～45公斤纯化水、10～30公斤95％乙醇，升温至40～80℃后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨双唑，搅拌均匀后，逐渐加入碳酸氢钠粉末1～4公斤，于40～80℃搅拌溶解。溶解完毕加入活性炭0.5公斤，反应0.5小时。

B、趁热过滤，母液置200升结晶罐内，降温至5～30℃，搅拌加入无水乙醇25～75公斤，冷置(0～5℃)析出结晶。

C、甩干收集沉淀，用无水乙醇(约需25公斤)洗涤。

D、真空干燥得甘氨双唑钠粗品5.22～7.36公斤(9.10～12.8moL)，收率74.5～79.5％。

(4)甘氨双唑钠的精制：将7.6公斤甘氨双唑钠粗品投入50升反应釜，加入20～35公斤纯化水、10～35公斤无水乙醇，搅拌下加热至40～80℃，搅拌使完全溶解，搅拌加入活性碳0.3公斤，保温30分钟后趁热过滤。滤液置100升结晶罐内，降温至5～30℃，搅拌加入无水乙醇25～60公斤，冷置(0～5℃)析出结晶。离心过滤并收集沉淀置真空干燥箱内，于60～70℃/20mmHg干燥，得类白至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠4.19～6.28公斤，收率80.3～85.3％。

主要参考资料

[1] 甘氨双唑钠临床研究进展

[2] 新编临床药物学

[3] CN03151291.7甘氨双唑钠的合成工艺