Ядерный фактор транскрипции (NF-κB)

Ядерный фактор транскрипции NF-κB является своего рода критическим фактором ядерной транскрипции, обычно присутствующим практически в цитоплазме всех видов клеток в неактивной гомо- или гетеродимерной форме. У него очень важная функция. Это связано с активацией иммунных клеток, развитием Т- и В-лимфоцитов, реакцией на стресс, апоптозом и многими другими клеточными активностями. Многие факторы могут быть использованы для активации ядерного фактора транскрипции NF-κB, чтобы они могли переноситься из цитоплазмы в ядро, связываясь с сайтами κB генов, чувствительных к NF-κB, для участия в регуляции транскрипции. генов, отвечающих за NF-κB.

Ядерный фактор транскрипции NF-κB первоначально был обнаружен в В-лимфоцитах, связываясь с сайтом B энхансера κ ген, кодирующий иммуноглобулин легкой цепи, дополнительно регулирующий транскрипцию иммуноглобулина κ легкая цепь, названная, таким образом, ядерным фактором транскрипции κB. Члены семейства ядерных факторов транскрипции NF-κB обычно образуют комплексы со своим ингибиторным белком IκBs в форме гомодимеров или гетеродимеров, существующих в цитоплазме в неактивной форме. NF-&kB может активироваться только под действием разного рода активирующих факторов. Существуют различные факторы, которые могут активировать ядерный фактор транскрипции NF-κB, включая различные стрессовые стимулы, мукополисахариды бактерий, вирусы, свободные радикалы кислорода и различные цитокины. Их механизмы активации ядерного фактора транскрипции NF-κB также различаются.

В связи с быстрым развитием молекулярной биологии в последние годы механизмы активации ядерного фактора транскрипции NF-κB постепенно менялись. Чисто. Субъединица р50, р65, р52, c-Rel и RelB NF-kB субъединицы может полимеризоваться с образованием гомо- или гетеродимеров. В отличие от других ДНК-связывающих белков, субъединицы NF-κB могут образовывать 2 Ig-подобных домена в RHD области гомологии Rel. Основная функция карбоксильных концов NF-κB заключается в полимеризации двух субъединиц, при этом основная роль амино-концов заключается в формировании характерной для последовательности карманообразной структуры для специфического связывания с сайтом βB генов-мишеней. С другой стороны, ARD (домен анкириновых повторов) ингибиторного белка IκBs может образовывать плавно изогнутую цилиндрическую структуру. Он содержит аминокислотные остатки, которые могут специфически распознавать NF-κB, таким образом связываясь с Ig-подобным доменом полимеризованного p50/p65. Всего имеется шесть типов IκB, а именно IκBα, -β, -γ, -ε, -δ, bcl-3. Связывание IκB с субъединицей р65 приводит к конформационному изменению р65. Аминоконец Ig-подобного домена субъединицы р65 поворачивается на 180°; так что ключевые аминокислотные остатки, связанные с ДНК-мишенью, скрыты, что подавляет специфическое связывание между NF-κB с регуляторными областями ДНК.

Аминоконцевые остатки серина в положениях 32 и 36 IκBα а также остатки серина в положениях 19 и 23 I'Bβ может подвергаться фосфорилированию киназой Iα-B (IKKα-IKKβ). Фосфорилированные IκBs далее убиквитинируются и подвергаются деградации протеасомой, заставляя NF-κB диссоциировать от комплексов NF-κBIκBs и транслоцироваться в ядро, связываясь с соответствующими генами-мишенями. Однако, в то же время, IκBs могут быстро ресинтезироваться после деградации и могут проникать в ядро для связывания с NF-κB, в то время как образование комплекса NF-κBIκBs делает NF-κB диссоциирует от своих сайтов связывания на ДНК κB и повторно транслоцируется в цитоплазму, тем самым реализуя цикл активации и деактивации NF-κB, завершая функцию NF-κB как ядерного фактора транскрипции для регуляции транскрипции генов . Существует 60 видов транскрипции генов, требующих участия ядерного фактора транскрипции NF-κB, таких как гены, связанные с клеточной адгезией, иммунной стимуляцией, апоптозом, хемотаксисом воспалительных клеток, дифференцировкой клеток, деградацией внеклеточного матрикса и другими родственными генами. Молекулярной основой этих важных физиологических процессов является непрерывный цикл активации и деактивации NF-κB.

---