Ангиогенез

Концепция, согласно которой рост опухоли зависит от ангиогенеза, впервые была предложена в начале 1970-х годов.  Однако его значимое значение долгое время не воспринималось всерьез. В последнее десятилетие в связи с открытием влияния ангиогенных факторов на ангиогенез, а также важного влияния ангиогенеза на рост, инвазию и метастазирование опухоли, особенно на ранний онкогенез, ангиогенез стал одной из горячих областей в исследованиях рака. породил новый взгляд на лечение опухолей.

Ангиогенез относится к росту существующих капилляров и новых капиллярных кровеносных сосудов посткапиллярных венул. Опухолевой ангиогенез является чрезвычайно сложным процессом, обычно включающим деградацию матрикса эндотелия сосудов, миграцию эндотелиальных клеток сосудов и пролиферацию эндотелиальных клеток, формирование ветвей эндотелиальных клеток в сосудистые кольца и образование новой мембраны матрикса и некоторые другие этапы. Поскольку этот вид опухолевого ангиогенеза является структурно и функционально аномальным, а также сосудистый матрикс несовершенен, этот микрососуд склонен к утечке, поэтому опухолевым клеткам не нужно проходить сложный процесс инвазии, а вместо этого они могут напрямую проникать. в кровеносные сосуды, чтобы попасть в кровоток и начать метастазирование в отдаленные места. Все больше и больше исследований показали, что в доброкачественной опухоли наблюдаются редкие случаи ангиогенеза, а сосуды растут медленно в доброкачественной опухоли; при этом большинство злокачественных опухолей имеют интенсивное и быстрое прогрессирование ангиогенеза. Следовательно, ангиогенез играет важную роль в прогрессировании опухоли и метастазировании. Ингибирование этого процесса позволит значительно предотвратить развитие и распространение метастазов опухолевой ткани (Carmeliet P, 2005).

Исследования показали, что рост и созревание новых кровеносных сосудов представляет собой очень сложный и скоординированный процесс. Формирование и развитие кровеносных сосудов зависит от динамического баланса факторов, способствующих ангиогенезу, и ингибиторов, требующих взаимодействия клеток с клетками, клеток с клеточным матриксом, требующих активации ряда рецепторов и регулируемых различными видами про- ангиогенные факторы роста и ингибиторы ангиогенеза. С углублением понимания ангиогенеза и функции солидной опухоли, открытием большого количества проангиогенного фактора роста и фактора ингибирования роста сосудов люди осознали, что рост кровеносных сосудов опухоли также регулируется с помощью VEGF и ангиопотиетина. Ang), секретируемый самими опухолевыми клетками, способен индуцировать опухолевый ангиогенез. В настоящее время обнаружено более 20 видов ангиогенных факторов роста, включая VEGF, bFGF, IGF-1, TNF-α, TNF-β и тромбоцитарный фактор роста (PDGF). При этом VEGF и его рецептор (VEGFR) являются наиболее важным проопухолевым фактором роста эндотелия сосудов, обнаруженным до сих пор. Он может способствовать пролиферации, миграции и выживанию эндотелиальных клеток опухолевых сосудов, увеличивая проницаемость кровеносных сосудов опухоли у новорожденных, тем самым играя ключевую роль в ангиогенезе опухоли, при этом проангиогенный эффект VEGF165 является самым сильным. VEGF165 в основном связывается с VEGFR-2 и играет важную функцию. Множественные регуляторные факторы могут прямым или косвенным путем воздействовать на VEFG и путь сигнальной трансдукции его рецептора; нейроплин-1 может связываться с VEGF165 в качестве корецептора, тем самым усиливая способность связывания VEGF165 с VEGFR-2, дополнительно стимулируя ангиогенез опухоли. Гипоксия побуждает опухолевые клетки продуцировать большое количество индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1), повышая экспрессию VEGF и его рецепторов, тем самым способствуя образованию опухолевых новорождённых кровеносных сосудов. В условиях in vitro bFGF, IGF-1, TNF-α, TNF-β и PDGF а может повышать экспрессию опухолеспецифического VEGF, что указывает на то, что регуляторная функция этих факторов в отношении ангиогенеза частично достигается за счет повышающей регуляции экспрессии VEGF. bFGF может также влиять на миграцию эндотелиальных клеток и способствовать образованию просвета кровеносных сосудов, стимулировать эндотелиальные клетки к секреции коллагеназы для деградации мембраны матрикса, чтобы способствовать росту новых кровеносных сосудов (Ferrara N, 2005). После открытия VEGF люди также обнаружили второй тип семейства ангиогенных факторов, а именно Ang и его рецептор. К настоящему времени было обнаружено четыре типа членов, принадлежащих к этому семейству, а именно Ang1-4, где Ang-1 является проангиогенным фактором роста, секретируемым опухолевыми клетками. Рецептор Ang, Tie представляет собой разновидность эндотелиальных специфических тирозинкиназных рецепторов, в основном распределенных на поверхности эндотелиальных и гемопоэтических клеток. Ang1~4 может специфически действовать на эндотелиальные клетки с сильным проангиогенным эффектом. Tie-1, Tie-2 и лиганд Tie-2 (Angl, Ang2) играют важную роль в формировании эмбриональных кровеносных сосудов и ангиогенезе. Активация сигнального пути Tie-2/Ang-1 может индуцировать прорастание капилляров с образованием ветвей, рекрутирование перицитов и гладкомышечных клеток, поддержание стабильности кровеносных сосудов при активации инозитолфосфолипидкиназы (PI3) в эндотелиальных клетках, так что образование выживших ингибиторов апоптоза будет увеличено для борьбы с апоптозом эндотелиальных клеток. Белки семейства Ang и VEGF дополняют и координируют друг друга в процессе ангиогенеза. VEGF играет ключевую роль на ранних стадиях ангиогенеза, в то время как семейство Ang играет важную роль на последней стадии созревания сосудов и дальнейшей стабилизации (Ribatti D, 2009; Tan A, 2010; Le Bourhis X, 2010).

[Стадии и характеристики ангиогенеза]
Новообразованный капилляр состоит из эндотелиальных клеток и клеток перицитов, эти два типа клеток обладают способностью образовывать полную капиллярную сеть. В условиях in vivo, сопровождающихся передачей продифференцировочного сигнала, ангиогенез может прогрессировать в соответствии с активацией эндотелиальных клеток, их пролиферацией, миграцией и процессом образования трубок, такими как гипоксия и другие эффекты эндогенных или экзогенных факторов, которые запускают опухолевые клетки для высвобождения цитокинов.

Покоящиеся эндотелиальные клетки могут активироваться цитокинами, высвобождаемыми хозяином или опухолью (период I), специфической пролиферацией клеток (период II) и течь по сети волокон источника стимула ангиогенеза, образуя упорядочивающий клеточный тяж (III период) зачаток окончательного сосуда может образовывать трубчатые структуры; клетки вступают в стационарную фазу после выхода из клеточного цикла. Через межклеточные поперечные связи межклеточные везикулы, которые играют адгезионные и контактные эффекты, в конечном итоге образуя просвет (IV период).

Угол падения во внеклеточном матриксе является важной частью инфильтрации новой крови сосуды. В основном это достигается за счет изменения баланса между протеолитическими ферментами. Протеолитические и фибринолитические эффекты внеклеточного матрикса являются двумя функциями клеток перицитов. Считается также, что клетки перицитов связаны с образованием факторов роста и ингибирующих факторов. Рецептор клеточной адгезии посредством взаимодействия с адгезивными белками внеклеточного матрикса, такими как коллаген и фибронектин, перемещается к сосудистым клеткам. Внеклеточный матрикс также может действовать как фактор роста, в частности, как запасной пул aFGF и bFGF.
Из-за незавершенности мембраны матрикса пролиферирующего капилляра капилляр внутри опухолевой крови проявляет себя как «просачивающийся»; имущество. Между тем, сосудистый эндотелиальный фактор роста за счет взаимодействия ряда цитоплазматических везикул, соединенных в просвете и поверхности просвета, способен повышать проницаемость сосудов. В нормальных тканях он может играть роль в регуляции основной проницаемости микроциркуляторного русла, тогда как для опухолевого микроциркуляторного русла это свойство может быть связано со злокачественным экссудатом и формированием асцита.

---