3-乙酰基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶

504-29-0

1694-29-7

29096-60-4

实施例1: 3-乙酰基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶的合成 1. 向搅拌的2-氨基吡啶（1.035g，11mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（5mL）中的溶液中加入碳酸氢钠（0.924g，11mmol）和3-氯-2,4-戊二酮（2g，14.8mmol）。将非均相反应混合物回流约16小时，然后冷却至室温。在真空下除去挥发物。将残余物用水（50mL）稀释，并用二氯甲烷（3×50mL）萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，使用乙酸乙酯/己烷（6:4）作为洗脱剂，得到1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（1g，产率38%基于3-氯-2,4-戊二酮，54%基于2-氨基吡啶）为固体。 2. 将溴（0.163mL，3.1mmol）加入到1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（500mg，2.8mmol）在33%氢溴酸的乙酸溶液（5mL，w/v）中，于0℃下搅拌。将混合物在室温下搅拌约1.5小时。反应混合物用乙醚（50mL）稀释并搅拌约30分钟。过滤所得固体，用乙醚（2×10mL）洗涤，得到2-溴-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（581mg，80%）为固体。 3. 向2-溴-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮（2.5g，9.88mmol）的乙醇（25mL）溶液中加入3-硫脲基苯甲酸乙酯（2.213g，9.88mmol），将混合物回流过夜。真空除去乙醇，残余物用乙醚（75mL）稀释并搅拌30分钟。过滤固体，真空干燥，得到3-[4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基]苯甲酸乙酯（2.8g，75%）为固体。 4. 在0℃下，向搅拌的3-[4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基]苯甲酸乙酯（300mg，0.79mmol）的甲醇:二氯甲烷（15mL:6mL）溶液中缓慢加入50%羟胺水溶液（6mL）。在0℃下搅拌约10分钟后，滴加氢氧化钠（240mg溶于1.5mL水中）溶液，约15分钟后升至室温并搅拌约3小时。将挥发物在低于35℃的真空下蒸发，用水（6mL）稀释，并冷却至0℃。使用2N盐酸将pH调节至约7并搅拌约30分钟。过滤所得固体，用水（75mL）洗涤并在真空下干燥约5小时，得到3-乙酰基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶（150mg，51%）为灰白色固体。MS m/z 366.0 (M++1)，熔点170.4℃。1H NMR (DMSO-D6, 200MHz) δ 2.52 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.03 (s, OH), 9.05 (d, 1H), 10.54 (s, NH), 11.18 (s, NH)。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 9, p. 2204 - 2210

[2] Patent: US2009/5374, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 140

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 9, p. 2245 - 2248

[4] Journal of the Chilean Chemical Society, 2010, vol. 55, # 4, p. 483 - 485

[5] Patent: EP1214318, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 33