洛普替尼

洛普替尼（TPX-0005）是由崔景荣博士创办的TPTherapeutics公司研发的第四代ALK抑制剂，是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂，主要针对多种获得性突变，包括ALKG1202R、ROS1G2032R和TRKAG595R突变等。2017年6月28日，TPTherapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。产品特点TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。主要作用从TPTherapeutics公司公布的数据来看，TPX-0005不仅对多种无突变的激酶有选择性抑制作用，还可强效抑制WTALK(IC501.01nM)和突变ALKs，包括ALKG1202R(IC501.26nM)和ALKL1196M(IC501.08nM)。TPX-0005也已经证实对ROS1激酶(ROS1WT0.07nM和ROS1G2032R0.456nM)和TRK家族有更强的抑制作用(TRKA0.826nM，TRKB0.052nM和TRKC0.096nM)。此外TPX-0005还对NIH3T3LMNA-TRKAG595R细胞中的LMNA-TRKAG595R(IC50<1nM)的磷酸化作用和SRCsubstratepaxillin(IC50107nM)有抑制作用。