Regorafenib (VEGFR抑制剂)

化学名

4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide

简称

Regorafenib

别名

4-(4-(3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide, Regorafenibum, Stivarga, BAY 73-4506

中文名

瑞格非尼

化学式

C₂₁H₁₅ClF₄N₄O₃

分子量

482.82

CAS号

755037-03-7

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO97mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入1.04ml DMSO，或者每4.83mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF5296-10mM用DMSO配制。

产品描述

Regorafenib (BAY 73-4506)是一个多靶点抑制剂，作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、Kit、RET和Raf-1，在无细胞试验中IC50分别是13nM、4.2nM、46nM、22nM、7nM、1.5nM和2.5nM。

信号通路

Protein Tyrosine Kinase; Angiogenesis

靶点

RET

Raf-1

VEGFR2

Kit

VEGFR1

IC50

1.5nM

2.5nM

4.2nM

7nM

13nM

体外研究

在NIH-3T3细胞中Regorafenib强烈抑制VEGFR2的自磷酸化，IC50为3nM。在HAoSMCs中，Regorafenib抑制PDGFR-β经过PDGF-BB刺激后的自磷酸化，IC50为90nM。在MCF-7乳腺癌细胞中，Regorafenib也会抑制FGF10刺激后FGFR的信号传导。Regorafenib非常有效的抑制KITK642E和RETC634W这两个突变的受体，IC50分别是大约20nM和10nM。Regorafenib抑制经过VEGF165刺激后的HUVECs细胞的增值，IC50为大约3nM。Regorafenib抑制FGF2刺激后的HUVECs和PDGF-BB刺激后的HAoSMCs细胞的增殖，IC50分别是127nM和146nM。Regorafenib通过抑制酪氨酸激酶受体(VEGFR、KIT、RET、FGFR和PDGFR)和丝氨酸/苏氨酸激酶受体(RAF和p38MAPK)来靶向作用于肿瘤细胞增殖和肿瘤脉管系统。Regorafenib以浓度依赖和时间依赖方式抑制人Hep3B、PLC/PRF/5和HepG2细胞的生长。

体内研究

在多种临床前人类异种移植的小鼠模型上，Regorafenib有着很好的肿瘤生长抑制性，这种抑制具有剂量依赖特性，表现为在乳腺MDA-MB-231和肾脏786-O肿瘤模型中肿瘤减小，Regorafenib不仅阻止了同源主要的4T1乳腺肿瘤在脂肪垫中的原位生长，也抑制了肿瘤转移到肺部。

临床实验

N/A

特征

Regorafenib是一个新的口服多激酶抑制剂。

酶活性检测实验

方法

体外激酶实验用重组的VEGFR2(鼠源，aa785-aa1367)，VEGFR3(鼠源aa818-aa1363)，PDGFR-β(aa561-aa110^6)，RAF-1(aa305-aa648)和BRAFV600E(aa409-aa765)的激酶活性区域进行。初始的激酶抑制反应将Regorafenib的浓度固定为1μM。IC50的值根据选定的相应的激酶来测定，如VEGFR1和RET。TIE2的激酶抑制效果采用均相时间分辨荧光分析法测定，利用重组的TIE2细胞内区域的GST融合蛋白和生物素化的-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG多肽作为底物。

细胞实验

细胞系

GIST 882和TT细胞

浓度

5nM-10μM

处理时间

96小时

方法

为了分析细胞增殖情况，将GIST 882和TT细胞培养在含有L-glutamine谷氨酸的RPMI培养基中，MDA-MB-231，HepG2和A375细胞培养在含有10% hiFBS的DMEM培养基中。将细胞用胰酶消化，按5×10⁴个每孔接种在96孔板中并在含有10% FBS的完全培养基中37℃培养过夜。第二天，将对照和Regorafenib用培养基稀释成从10μM到5nM的连续终浓度，加入0.2% DMSO，加入细胞培养基中并继续培养96小时。将细胞增殖情况进行量化。

动物实验

动物模型

携带Colo-205、MDA-MB-231细胞或者786-O肿瘤的雌性无胸腺NCr nu/nu小鼠

配制

聚乙二醇400/125mM甲磺酸水溶液(80/20)或者聚丙烯乙二醇/聚乙二醇400/Pluronic F68 (42.5/42.5/15+20%水溶液)

剂量

3mg/kg，10mg/kg，30mg/kg，100mg/kg

给药方式

口服

产品编号

产品名称

包装

SF5296-10mM

Regorafenib (VEGFR抑制剂)

10mM×0.2ml

SF5296-5mg

Regorafenib (VEGFR抑制剂)

5mg

SF5296-25mg

Regorafenib (VEGFR抑制剂)

25mg

—

说明书

1份