Selumetinib (MEK抑制剂)

化学名

6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide

简称

Selumetinib

别名

AZD6244, AZD-6244, AZD 6244, ARRY142886, ARRY-142886, ARRY 142886

中文名

司美替尼

化学式

C₁₇H₁₅BrClFN₄O₃

分子量

457.68

CAS号

606143-52-6

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO91mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入1.09ml DMSO，或者每4.58mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SD5933-10mM用DMSO配制。

产品描述

Selumetinib (AZD6244)是一种有效，高选择性的MEK1抑制剂，无细胞试验中IC50为14nM，也抑制ERK1/2磷酸化，IC50为10nM，对p38α、MKK6、EGFR、ErbB2、ERK2、B-Raf等没有抑制作用。Phase 3。

信号通路

MAPK

靶点

MEK1

－

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－

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IC50

14nM

－

－

－

－

体外研究

AZD6244是ATP非竞争性的抑制剂，在IC50浓度小于40nM时使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC细胞的生长，同时伴随着caspase-3和caspase-7分裂的加强，及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38、JNK、PI3K及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的ras突变很灵敏。

体内研究

活体研究显示AZD6244在2-1318、5-1318及26-1004 4-1318移植物中明显抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318细胞中通过激活caspase通路诱导细胞凋亡。HT-29移植瘤是携带B-raf突变的直肠瘤模型，AZD6244在100mg/kg剂量时可以抑制HT-29移植瘤中肿瘤的增长，并且AZD6244作用下的肿瘤指数比吉西他滨作用下的肿瘤指数要好。另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增长，HCC移植瘤的增长与细胞凋亡的增多，及细胞周期调控的减量调节有关。包括：cyclin D1、cdc-2、CDK2、CDK4、cyclin B1及c-Myc。

临床实验

N/A

特征

AZD6244是个处于随机二期研究的MEK抑制剂。

酶活性检测实验

方法

在杆状病毒感染的hi5昆虫细胞中表达的组成型的氮端用六聚组氨酸标记的MEK1，通过金属亲和层析、离子交换及凝胶过滤纯化。MEK1的活性评估通过测量[γ-33P]ATP作用于ERK2的示踪[γ-33P]磷酸的渗透率。实验在96孔板中进行，保温混合物由25mM HEPES(pH 7.4)，10mM MgCl₂，5mM β-甘油磷酸，100μM原钒酸钠，5mM DTT，5nM MEK1，1μM ERK2和AZD6244(溶解在1% DMSO)组成。加入10μM ATP(0.5μC k[γ-33P]ATP/每孔)反应开始，然后在室温下温育45分钟。加入同等量的25%的三氯乙酸反应停止，使蛋白沉淀。沉淀的蛋白加到玻璃纤维过滤板上，用0.5%的磷酸冲洗掉过量的示踪ATP，然后在液体闪烁计数管中计算放射性。通过在反应混合物中改变ATP的量来决定ATP相关性。

细胞实验

细胞系

原代HCC细胞系包括2-1318，4-1318和26-1004细胞

浓度

10μM左右

处理时间

24或48小时

方法

肿瘤细胞按2.0×10⁴密度接种，温育48小时，然后用培养基清洗细胞两次。用不同浓度的AZD6244处理细胞24小时或者48小时。细胞活力通过MTT实验来测定。用溴脱氧核苷尿嘧啶试剂盒测定细胞增殖。

动物实验

动物模型

携带HCC移植瘤的SCID鼠

配制

溶于水中

剂量

50或100mg/kg

给药方式

口服处理

产品编号

产品名称

包装

SD5933-10mM

Selumetinib (MEK抑制剂)

10mM×0.2ml

SD5933-5mg

Selumetinib (MEK抑制剂)

5mg

SD5933-25mg

Selumetinib (MEK抑制剂)

25mg

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说明书

1份